Zr-oxine を使用したリポソーム グルココルチコイドの PET イメージング：炎症性関節炎の治療法のアプリケーション

PET Imaging of Liposomal Glucocorticoids using Zr-oxine: Theranostic Applications in Inflammatory Arthritis.

• Peter J Gawne
• Fiona Clarke
• Keren Turjeman
• Andrew P Cope
• Nicholas J Long
• Yechezkel Barenholz
• Samantha Y A Terry
• Rafael T M de Rosales

抄録

グルココルチコイド（GC）を長循環リポソーム（LCL）にカプセル化することは、グルココルチコイドの副作用を軽減し、関節リウマチ（RA）などの炎症性疾患の治療を改善するための実証済みの戦略である。GC負荷LCLの開発をサポートし、臨床的に治療に対する患者の反応を予測することを目的として、我々はヒト炎症性関節炎の動物モデルを用いて、プレフォーミングされたGC-LCLの直接PETイメージング・ラジオラベリングアプローチを評価した。 PEG化リポソームメチルプレドニゾロンヘミスコハク酸塩（NSSL-MPS）ナノメディシンを[Zr]Zr（オキシネート）（Zr-oxine）を用いて放射性標識し、炎症性関節炎のK/BxN血清移行性関節炎（STA）マウスモデルと非炎症性コントロールでPETイメージングを用いて特徴付けと追跡を行った。炎症を確認するために組織学と関節サイズの測定を行った。Zr-NSSL-MPSの生物学的分布を、同じモデルにおける遊離Zrの生物学的分布と比較した。PET/CT撮影と同じタイミングでNSSL-MPSを用いた治療研究を行った。 その結果、[Zr]Zr(オキシネート)を用いたNSSL-MPSの放射線標識効率は69±8%であった。Zr-NSSL-MPSのPET/CTイメージングは、炎症を起こした関節では高い取り込み（3.6±1.5 % ID; 17.4±9.3 % ID/mL）を示し、非炎症を起こした関節では低い活性（0.5±0.1 % ID; 2.7±1.1 % ID/mL）を示した。重要なことは、関節の腫脹とZr-NSSL-MPSの高い取り込みとの間に明確な相関関係が観察され、遊離Zrでは観察されなかった。治療用量のNSSL-MPSを投与されたSTAマウスは、対照群と比較して、PET/CT撮影に使用した時点で炎症が減少していた。 リポソームのグルココルチコイドを追跡するために初めてPET画像を使用し、目に見える炎症部位や潜伏炎症部位で高い取り込みを示し、炎症の程度と良好な相関関係を示した。その後、同じモデルを用いて治療反応を画像化したところ、炎症性疾患の治療におけるNSSL-MPSや同様のナノメディシンを用いた治療反応予測のための熱力学的ツールとして、この放射性標識法の可能性が実証されました。

The encapsulation of Glucocorticoids (GCs) into long-circulating liposomes (LCLs) is a proven strategy to reduce the side effects of glucocorticoids and improve the treatment of inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis (RA). With the aim of supporting the development of GC-loaded LCLs, and potentially predict patient response to therapy clinically, we evaluated a direct PET imaging radiolabelling approach for preformed GC-LCLs in an animal model of human inflammatory arthritis. A preformed PEGylated liposomal methylprednisolone hemisuccinate (NSSL-MPS) nanomedicine was radiolabelled using [Zr]Zr(oxinate) (Zr-oxine), characterised and tracked using PET imaging in a K/BxN serum-transfer arthritis (STA) mouse model of inflammatory arthritis and non-inflamed controls. Histology and joint size measurements were used to confirm inflammation. The biodistribution of Zr-NSSL-MPS was compared to that of free Zr in the same model. A therapeutic study using NSSL-MPS using the same time points as the PET/CT imaging was carried out. The radiolabelling efficiency of NSSL-MPS with [Zr]Zr(oxinate) was 69 ± 8 %. PET/CT imaging of Zr-NSSL-MPS showed high uptake (3.6 ± 1.5 % ID; 17.4 ± 9.3 % ID/mL) at inflamed joints, with low activity present in non-inflamed joints (0.5 ± 0.1 % ID; 2.7 ± 1.1 % ID/mL). Importantly, a clear correlation between joint swelling and high Zr-NSSL-MPS uptake was observed, which was not observed with free Zr. STA mice receiving a therapeutic dose of NSSL-MPS showed a reduction in inflammation at the time points used for the PET/CT imaging compared with the control group. PET imaging was used for the first time to track a liposomal glucocorticoid, showing high uptake at visible and occult inflamed sites and a good correlation with the degree of inflammation. A subsequent therapeutic response matching imaging time points in the same model demonstrated the potential of this radiolabeling method as a theranostic tool for the prediction of therapeutic response - with NSSL-MPS and similar nanomedicines - in the treatment of inflammatory diseases.

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