トリヨードチロニンは、分化したTHP-1マクロファージの甲状腺ホルモン受容体αを介して、シリカ誘発性酸化ストレス、炎症、アポトーシスを抑制する

Triiodothyronine Attenuates Silica-Induced Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis via Thyroid Hormone Receptor α in Differentiated THP-1 Macrophages.

• Shiming Gan
• Meng Yang
• Lieyang Fan
• Li Xie
• Yiju Xu
• Bin Wang
• Tao Xu
• Linling Yu
• Jixuan Ma
• Weihong Chen

抄録

肺胞マクロファージ（AM）の傷害と炎症反応は、シリカによる病理学的損傷の鍵となるプロセスである。しかし、シリカによって誘発された肺胞マクロファージの酸化ストレス、炎症、ミトコンドリアのアポトーシスにおけるトリヨードチロニン（T3）の役割は明らかにされていませんでした。シリカ誘発マクロファージ損傷におけるT3の効果とその基礎となるメカニズムを調べるために、分化したヒト急性単球性白血病細胞(THP-1)を異なるシリカ濃度(0, 50, 100, 200, 400 μg/mL)に24時間曝露した。さらに、シリカで活性化されたTHP-1マクロファージを勾配投与T3（0, 5, 10, 20, 40 nM）で24時間処理した。 潜在的なメカニズムを明らかにするために、我々は短いヘアピンRNAを使用して、分化したTHP-1マクロファージの甲状腺ホルモン受容体α（TRα）をノックダウンした。その結果、T3はシリカ誘導したTHP-1マクロファージにおいて、細胞生存率とスーパーオキシドジスムターゼを増加させる一方で、乳酸脱水素酵素と活性酸素種のレベルを低下させることが示された。また、シリカはインターロイキン1β（IL-1β）、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）の発現を増加させ、T3処理はこれらの炎症性サイトカインの分泌を減少させた。また、シリカ単独群と比較して、シリカとT3を投与した細胞では、ミトコンドリア膜電位の低下が回復し、チトクロームや切断されたカスパーゼ-3の発現量が減少していた。最後に、TRα-ノックダウンがT3シリカによるTHP-1マクロファージの保護効果を阻害することを観察した。以上の結果から、T3は、T3/TRαシグナル経路の活性化により、シリカ誘発性の酸化ストレス、炎症反応、ミトコンドリアのアポトーシスを抑制する治療標的となる可能性があることが明らかになりました。

Alveolar macrophage (AM) injury and inflammatory response are key processes in pathological damage caused by silica. However, the role of triiodothyronine (T3) in silica-induced AM oxidative stress, inflammation, and mitochondrial apoptosis remained unknown. To investigate the possible effects and underlying mechanism of T3 in silica-induced macrophage damage, differentiated human acute monocytic leukemia cells (THP-1) were exposed to different silica concentrations (0, 50, 100, 200, and 400 μg/mL) for 24 h. Additionally, silica-activated THP-1 macrophages were treated with gradient-dose T3 (0, 5, 10, 20, and 40 nM) for 24 h. To illuminate the potential mechanism, we used short hairpin RNA to knock down the thyroid hormone receptor α (TRα) in the differentiated THP-1 macrophages. The results showed that T3 decreased lactate dehydrogenase and reactive oxygen species levels, while increasing cell viability and superoxide dismutase in silica-induced THP-1 macrophages. In addition, silica increased the expression of interleukin 1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), and tumor necrosis factor-α (TNF-α), and T3 treatment reduced those pro-inflammatory cytokines secretion. Compared with silica-alone treated groups, cells treated with silica and T3 restored the mitochondrial membrane potential loss and had reduced levels of cytochrome and cleaved caspase-3 expressions. Lastly, we observed that TRα-knockdown inhibited the protective effects of T3 silica-induced THP-1 macrophages. Together, these findings revealed that T3 could serve as a potential therapeutic target for protection against silica-induced oxidative stress, inflammatory response, and mitochondrial apoptosis, which are mediated by the activation of the T3/TRα signal pathway.