ジヒドロプテロエート合成酵素阻害剤としての新規アクリルアミド-スルフィソオキサゾール共役体の開発

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Bioorg. Med. Chem..2020 May;28(9):115444. S0968-0896(20)30254-6. doi: 10.1016/j.bmc.2020.115444.Epub 2020-03-18.

ジヒドロプテロエート合成酵素阻害剤としての新規アクリルアミド-スルフィソオキサゾール共役体の開発

New acrylamide-sulfisoxazole conjugates as dihydropteroate synthase inhibitors.

Tamer Nasr
Samir Bondock
Tamer M Ibrahim
Walid Fayad
Ahmed B Ibrahim
Neveen A AbdelAziz
Tamer M Sakr

PMID: 32220521 DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115444.

抄録

スルフィソオキサゾール部位を有する新規な官能基化アクリルアミド誘導体を設計し，細菌のジヒドロプテロン酸合成酵素（DHPS）を標的とした。これらの化合物のin vitro抗菌活性を評価した。化合物5bのE-構造は単結晶X線分析により証明された。化合物5gおよび5hは枯草菌に対してアンピシリンの2倍の活性を示した。また、5hは、大腸菌に対してゲンタマイシンの2倍の活性を示した。興味深いことに，化合物5f-g，7c，8a，8cはS. racemosumに対するアンホテリシンBの2倍の活性を示し，5hはS. racemosumに対するアンホテリシンBの3倍の活性を示した。また，合成された化合物のほとんどは親スルフィソオキサゾールよりも優れた活性を示し，正常細胞には無毒性であった。DHPSは、大腸菌ATCC25922上の葉酸前駆体（p-アミノ安息香酸）および生成物（メチオニン）が抗菌活性を阻害することで、本化合物の標的となることが確認された。DHPSとのドッキング実験により、観察された抗菌活性が合理化された。さらに、化合物5gをTcの選択的ターゲティングベクターとして評価したところ、マウスで誘導された感染部位への顕著な取り込みとターゲティング能力を示した。

New functionalized acrylamide derivatives bearing sulfisoxazole moiety were designed to target bacterial dihydropteroate synthase (DHPS). The in vitro antimicrobial activities of these compounds were assessed. The E-configuration of compound 5b was proved by single crystal X-ray analysis. Compounds 5g and 5h displayed double the activity of ampicillin against B. subtilis. Also, 5h was two times more active than gentamycin against E. coli. Interestingly, compounds 5f-g, 7c, 8a, 8c exhibited two folds the potency of amphotericin B against S. racemosum while 5h displayed three folds the activity of amphotericin B against S. racemosum. Most of the synthesized compounds showed superior activities to the parent sulfisoxazole and were non-toxic to normal cells. DHPS is confirmed to be a putative target for our compounds via antagonizing their antibacterial activity by the folate precursor (p-aminobenzoic acid) and product (methionine) on E. coli ATCC 25922. Docking experiments against DHPS rationalized the observed antibacterial activity. Additionally, compound 5g was evaluated as a selective targeting vector for Tc that showed a remarkable uptake and targeting ability towards the infection site that was induced in mice.