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カタプレキシーを伴うナルコレプシーを有する小児および青年におけるオキシビン酸ナトリウムの母集団および非母集団的薬物動態は、体重に応じた投与を支持する
Population and Noncompartmental Pharmacokinetics of Sodium Oxybate Support Weight-Based Dosing in Children and Adolescents With Narcolepsy With Cataplexy.
PMID: 32216084 DOI: 10.1111/cts.12780.
抄録
カタプレキシーを伴うナルコレプシーを有する小児（7～11歳；n=11）及び青年（12～17歳；n=18）を対象としたSXB投与試験のサブセットを用いて，オキシベートナトリウム（SXB）の薬物動態（PKs）を評価した。PK評価は、毎晩安定的にSXBを投与している間の2日間に実施した。第1夜のSXB投与量は第2夜の半分であり，第1夜は夕食後2時間以上，第2夜は第1夜より4時間以上後に投与した。非コンパートメント的PK解析の結果，1回目投与後の血漿中濃度は2回目投与後の方が1回目投与後よりも高く，1回目投与後0時間から4時間までの濃度-時間曲線下面積（AUC）は用量に比例して増加し，非線形クリアランスを示し，曝露量とグラム量よりも曝露量とmg/kgの相関が良好であった。これらの結果を確認し、SXBのPKに影響を与える因子を同定し、成人の先行試験結果と比較するために、本試験で得られたPKデータと成人の先行試験データ（健常者132名、ナルコレプシー13名）を組み合わせた母集団PK（PopPK）モデルを構築した。吸収は一次吸収、クリアランスは中央コンパートメントからの非線形クリアランスという2コンパートメントのPopPKモデルがデータをよく表していた。PopPKは体重を主な内因性因子、食物を主な外因性因子として同定し、年齢を超えてmg/kgベースで同様のPKプロファイルを予測した。これらの結果は、これまでに報告された有効性と安全性の結果と合わせて、小児患者における体重ベースのSXB投与開始を支持するものである。
The pharmacokinetics (PKs) of sodium oxybate (SXB) was evaluated in a subset of participants from a study of SXB treatment in children (aged 7-11 years; n = 11) and adolescents (aged 12-17 years; n = 18) with narcolepsy with cataplexy. PK evaluation was conducted over 2 nights during the period when participants received a stable nightly SXB dose. The SXB dose on night 1 was half of night 2 and was administered in two equally divided doses: dose 1 was administered > 2 hours after the evening meal, and dose 2 was administered ≥ 4 hours after dose 1. Noncompartmental PK analysis demonstrated higher plasma concentrations post-dose 2 vs. post-dose 1, higher than dose-proportional increases in area under the concentration-time curve from 0 to 4 hours (AUC ) after dose 1, indicating nonlinear clearance, and better correlation between exposure and mg/kg than exposure and gram dose. To confirm the noncompartmental findings, identify factors affecting SXB PK, and compare with prior results in adults, a population PK (PopPK) model was established combining PK data from the current study with prior data from adults (132 healthy volunteers and 13 with narcolepsy). A two-compartment PopPK model with first-order absorption and nonlinear clearance from the central compartment described the data well. PopPK identified weight as the main intrinsic factor and food as the main extrinsic factor affecting SXB PK, and predicts similar PK profiles on a mg/kg basis across ages. These results, along with previously reported efficacy and safety outcomes, support weight-based SXB dose initiation in pediatric patients.
© 2020 Jazz Pharmaceuticals. Clinical and Translational Science published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of the American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.