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食事性果糖は微生物由来のアセテートを介して肝臓のリポジェネシスを養う
Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate.
PMID: 32214246 DOI: 10.1038/s41586-020-2101-7.
抄録
果糖の消費量は、ショ糖や高果糖コーンシロップの飲料や加工食品への使用のために、ここ数十年で著しく増加しており、これは肥満や非アルコール性脂肪肝疾患の増加率に貢献しています。フルクトースの摂取は、アセチル-CoAの炭素前駆体が脂肪酸に変換される肝臓のde novo lipogenesisを誘発する。ATP クエン酸リアーゼ（ACLY）酵素は、細胞質のクエン酸を切断してアセチル-CoA を生成し、炭水化物の消費後に増加します。現在、代謝性疾患の治療薬としてACLYの阻害を目的とした臨床試験が行われています。しかし、食事性果糖から肝内アセチル-CoAや脂質への経路は不明な点が多い。ここでは、in vivoでの同位体トレーシングを用いて、マウスの肝臓特異的にAclyを欠失させても、フルクトースによる脂質生成を抑制することができないことを示している。食事中のフルクトースは腸内微生物叢によってアセテートに変換され、ACLYとは無関係にリポジェニックなアセチル-CoAを供給している。腸内微生物叢の枯渇またはアセテートからアセチル-CoAを生成する肝ACSS2のサイレンシングは、ボーラスフルクトースの肝アセチル-CoAおよび脂肪酸への変換を強力に抑制する。小腸での吸収を促進するために果糖をより緩やかに摂取すると、肝細胞でのクエン酸切断と微生物由来のアセテートの両方が脂肪形成に寄与する。対照的に、脂肪形成の転写プログラムは、アセチル-CoA代謝とは独立した方法でフルクトースに応答して活性化される。これらのデータは、肝細胞内のフルクトース分解がリポジェニック遺伝子の発現を促進するシグナルを提供し、微生物由来のアセテートの生成がアセチル-CoAのリポジェニックプールを供給するという、肝細胞のリポジェネシスを調節する二本柱のメカニズムを明らかにした。
Consumption of fructose has risen markedly in recent decades owing to the use of sucrose and high-fructose corn syrup in beverages and processed foods, and this has contributed to increasing rates of obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Fructose intake triggers de novo lipogenesis in the liver, in which carbon precursors of acetyl-CoA are converted into fatty acids. The ATP citrate lyase (ACLY) enzyme cleaves cytosolic citrate to generate acetyl-CoA, and is upregulated after consumption of carbohydrates. Clinical trials are currently pursuing the inhibition of ACLY as a treatment for metabolic diseases. However, the route from dietary fructose to hepatic acetyl-CoA and lipids remains unknown. Here, using in vivo isotope tracing, we show that liver-specific deletion of Acly in mice is unable to suppress fructose-induced lipogenesis. Dietary fructose is converted to acetate by the gut microbiota, and this supplies lipogenic acetyl-CoA independently of ACLY. Depletion of the microbiota or silencing of hepatic ACSS2, which generates acetyl-CoA from acetate, potently suppresses the conversion of bolus fructose into hepatic acetyl-CoA and fatty acids. When fructose is consumed more gradually to facilitate its absorption in the small intestine, both citrate cleavage in hepatocytes and microorganism-derived acetate contribute to lipogenesis. By contrast, the lipogenic transcriptional program is activated in response to fructose in a manner that is independent of acetyl-CoA metabolism. These data reveal a two-pronged mechanism that regulates hepatic lipogenesis, in which fructolysis within hepatocytes provides a signal to promote the expression of lipogenic genes, and the generation of microbial acetate feeds lipogenic pools of acetyl-CoA.