多剤耐性HIV-1感染症の成人におけるFostemsavir

Fostemsavir in Adults with Multidrug-Resistant HIV-1 Infection.

• Michael Kozal
• Judith Aberg
• Gilles Pialoux
• Pedro Cahn
• Melanie Thompson
• Jean-Michel Molina
• Beatriz Grinsztejn
• Ricardo Diaz
• Antonella Castagna
• Princy Kumar
• Gulam Latiff
• Edwin DeJesus
• Mark Gummel
• Margaret Gartland
• Amy Pierce
• Peter Ackerman
• Cyril Llamoso
• Max Lataillade

抄録

背景:

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症患者の中には、複数の抗レトロウイルス療法を受けており、治療の選択肢が限られている患者もおり、新規の作用機序を持つ新しいクラスの抗レトロウイルス薬が必要とされています。Fostemsavirは、ファーストインクラスの治験薬であるTemsavirのプロドラッグです。

BACKGROUND: Among some patients with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection who have undergone multiple antiretroviral therapies and have limited options for treatment, new classes of antiretroviral drugs with novel mechanisms of action are needed. Fostemsavir is the prodrug of temsavir, a first-in-class investigational HIV-1 attachment inhibitor.

方法:

23カ国で進行中の第3相試験では、多剤耐性HIV-1感染症患者を、残存治療選択肢に応じて2つのコホートに分けて登録した。第1コホートでは、少なくとも1種類以上2種類以下の抗レトロウイルス薬を使用している完全に有効な承認済み抗レトロウイルス薬を少なくとも1種類以上使用している患者を（3:1の比率で）割り付け、中止したレジメンにフォステムサビル（600mgを1日2回投与）またはプラセボのいずれかを8日間追加した後、フォステムサビルと最適化された背景療法を併用した（無作為化コホート）。2番目のコホートでは、抗レトロウイルス剤の選択肢が残っていない患者さんを対象に、1日目にオープンラベルのフォステムサビル＋最適化背景療法を開始しました（非ランダム化コホート）。主要エンドポイントは、無作為化コホートにおける1日目から8日目までのHIV-1 RNAレベルの平均変化量であった。

METHODS: In this ongoing phase 3 trial in 23 countries, we enrolled patients with multidrug-resistant HIV-1 infection in two cohorts, according to their remaining treatment options. In the first cohort, we assigned (in a 3:1 ratio) patients who had the option of using at least one fully active, approved antiretroviral drug in at least one but no more than two antiretroviral classes to add either fostemsavir (at a dose of 600 mg twice daily) or placebo to their failing regimen for 8 days, followed by open-label fostemsavir plus optimized background therapy (randomized cohort). In the second cohort, patients who had no remaining antiretroviral options were started on open-label fostemsavir plus optimized background therapy on day 1 (nonrandomized cohort). The primary end point was the mean change in the HIV-1 RNA level from day 1 through day 8 in the randomized cohort.

結果:

無作為化コホート272例、非無作為化コホート99例を含む合計371例が治療された。8日目のHIV-1 RNAレベルの平均低下は，fostemsavir群で0.79 log copies per milliliter，プラセボ群で0.17 log copiesであった（P＜0.001）．48週目の時点で、無作為化コホート群では54％、非無作為化コホート群では38％の患者にウイルス学的反応（HIV-1 RNAレベル、1ml当たり40コピー未満）が認められた；CD4+ T細胞数の平均増加はそれぞれ139個/立方ミリ、64個/立方ミリであった。有害事象により、7％の患者でfostemsavirの投与が中止された。無作為化コホートでは，ウイルス学的障害のあった47例中20例（43％）に糖タンパク質120（gp120）の置換が認められた．

RESULTS: A total of 371 patients were treated, including 272 in the randomized cohort and 99 in the nonrandomized cohort. At day 8, the mean decrease in the HIV-1 RNA level was 0.79 log copies per milliliter in the fostemsavir group and 0.17 log copies in the placebo group (P<0.001). At week 48, a virologic response (HIV-1 RNA level, <40 copies per milliliter) had occurred in 54% of the patients in the randomized cohort and in 38% of those in the nonrandomized cohort; the mean increase in the CD4+ T-cell count was 139 cells per cubic millimeter and 64 cells per cubic millimeter, respectively. Adverse events led to the discontinuation of fostemsavir in 7% of the patients. In the randomized cohort, glycoprotein 120 (gp120) substitutions were found in 20 of 47 patients (43%) with virologic failure.

結論:

治療選択肢が限られている多剤耐性HIV-1感染症患者において，fostemsavirを投与された患者は，最初の8日間にプラセボを投与された患者と比較して，HIV-1 RNAレベルが有意に大きく低下した．有効性は48週間にわたって持続した。(Bristol-Myers SquibbおよびGSK/ViiV Healthcareによる資金提供；BRIGHTE ClinicalTrials.gov番号、NCT02362503)。

CONCLUSIONS: In patients with multidrug-resistant HIV-1 infection with limited therapy options, those who received fostemsavir had a significantly greater decrease in the HIV-1 RNA level than those who received placebo during the first 8 days. Efficacy was sustained through 48 weeks. (Funded by Bristol-Myers Squibb and GSK/ViiV Healthcare; BRIGHTE ClinicalTrials.gov number, NCT02362503.).

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