日本語AIでPubMedを検索
ケタミンの持続的な抗うつ活性には、皮質およびラッパのGABA、AMPA受容体およびグリアGLT-1グルタミン酸トランスポーターが寄与しています
Cortical and raphe GABA, AMPA receptors and glial GLT-1 glutamate transporter contribute to the sustained antidepressant activity of ketamine.
PMID: 32201299 DOI: 10.1016/j.pbb.2020.172913.
抄録
非競合的なN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるケタミンは、麻酔下の用量で、治療抵抗性うつ病（TRD）患者において顕著で迅速な抗うつ（AD）効果を示した。しかし、ケタミンの作用機序は完全には解明されていない。うつ病や不安障害を併発していることが多いため、これらの患者ではGABA作動性／抑制性薬物治療とグルタミン酸作動性／興奮性薬物治療が併用される可能性がある。この併用に関する情報は、動物モデルからTRD患者への翻訳、有効性および安全性を最大化するために、有効性または治療制限を確立するために非常に重要である。ケタミンの持続的な抗うつ様活性（AD）における内側前頭前野-ラペ核（mPFC-DRN）回路における興奮性/抑制性神経伝達の特異的な役割を評価するために（投与後t24h時点）、AMPA-Rアンタゴニスト（intra-DRN）およびGABA-Rアゴニスト（intra-mPFC）をケタミン（intra-mPFC）と併用投与した。24時間後、BALB/cJマウスで強制水泳試験（FST）の反応と細胞外mPFCグルタミン酸、GABAおよび5-HTレベルに対する神経化学的影響を測定した。DRN NBQXはケタミンの持続的なAD様活性を阻害し、FST水泳時間の減少と皮質の5-HTとGluの鈍化によって証明された。さらに、選択的グルタミン酸トランスポーターGLT-1阻害剤であるジヒドロカイニン酸（DHK）をmPFCに局所的に灌流したところ、t24時間後にはmPFCの5-HT、Glu、GABAの頑健な増加に関連したAD様活性が発現した。したがって、ケタミンの持続的な AD のような活動は、DRN と 5-HT の AMPA-R 活性化によってトリガーされます - mPFC のグルタミン酸放出が、GABA-R 活性化によって制限されています - mPFC の GABA リリース。mPFCにおけるGLT-1の局所的な遮断もまた、ケタミンの迅速な反応を模倣しており、これらの効果における神経細胞-グリアの適応の役割を強調している。これらの結果はまた、ケタミンとBZDを併用処方し、TRD患者においてケタミンの持続的な抗うつ作用が維持されるかどうかを確認する必要性を示唆している。
At sub-anaesthetic doses, ketamine, a non competitive N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist, has demonstrated remarkable and rapid antidepressant (AD) efficacy in patients with treatment-resistant depression (TRD). However, its mechanism of action of ketamine is not fully understood. Since comorbid depression and anxiety disorders often occur, GABAergic/inhibitory and glutamatergic/excitatory drug treatments may be co-administered in these patients. Information regarding this combination is critical to establish efficacy or treatment restrictions to maximize translation from animal models to TRD patients, effectiveness and safety. To assess the specific role of excitatory/inhibitory neurotransmission in the medial prefrontal cortex-raphe nuclei (mPFC-DRN) circuit in the sustained antidepressant-like activity (AD) of ketamine (at t24h post dose), AMPA-R antagonist (intra-DRN) and GABA-R agonist (intra-mPFC) were co-administered with ketamine (intra-mPFC). Twenty-four hours later, responses in the forced swim test (FST) and neurochemical consequences on extracellular mPFC glutamate, GABA and 5-HT levels were measured in BALB/cJ mice. Intra-DRN NBQX prevented the sustained AD-like activity of ketamine evidenced by decreases in FST swimming duration and blunted cortical 5-HT and Glu Intra-mPFC muscimol blocked ketamine AD-like activity and its effects on cortical 5-HT. Moreover, a selective glutamate transporter GLT-1 inhibitor, dihydrokainic acid (DHK) locally perfused into the mPFC produced an AD-like activity at t24h associated with robust increases in mPFC 5-HT, Glu and GABA. Thus, the sustained AD-like activity of ketamine is triggered by AMPA-R activation in the DRN and 5-HT - glutamate release in the mPFC, but limited by GABA-R activation - GABA release in the mPFC. The local blockade of GLT-1 in the mPFC also mimics the rapid responses of ketamine, thus highlighting the role of neuronal-glial adaptation in these effects. These results also suggests the need to test for the concomitant prescription of ketamine and BZD to see whether its sustained antidepressant activity is maintained in TRD patients.
Copyright © 2020 Elsevier Inc. All rights reserved.