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プロテアーゼ活性化受容体1と2の二重遮断は糖尿病腎疾患を相加的に改善します
Dual blockade of protease-activated receptor 1 and 2 additively ameliorates diabetic kidney disease.
PMID: 32200667 PMCID: PMC7294339. DOI: 10.1152/ajprenal.00595.2019.
抄録
プロテアーゼ活性化受容体（PAR）は、凝固プロテアーゼの標的であり、様々な疾患において炎症性サイトカインやケモカインの発現を増加させる。すべてのPARのうち、PAR1またはPAR2の阻害が糖尿病糸球体傷害に対して保護的であることがこれまでの報告で示されている。しかしながら、ＰＡＲ１およびＰＡＲ２が糖尿病性腎臓病（ＤＫＤ）の病態にどのように協調的に寄与しているのか、およびＰＡＲのデュアルブロックがＤＫＤにおいてより効果的であるかどうかについては、依然として捉えどころのないままである。この問題を解決するために、内皮一酸化窒素合成酵素をヘテロ接合した雄性I型糖尿病秋田マウスをDKDのモデルとして用いた。マウス（4ヶ月）を4群に分け、ビヒクル、PAR1アンタゴニスト（E5555、60mg-kg/日）、PAR2アンタゴニスト（FSLLRY、3mg-kg/日）、またはE5555＋FSLLRYを4wk投与した。その結果、Ｅ５５５５＋ＦＳＬＬＲＹでＰＡＲ１とＰＡＲ２の両方をブロックした場合、尿中アルブミンクレアチニン比が車輌処理群に比べて有意に低下することが示された。PAR1とPAR2をE5555＋FSLLRYで二重に遮断すると、中膜の拡大、糸球体マクロファージ浸潤、IV型コラーゲン沈着などの組織学的損傷が相加的に改善されました。腎における炎症および線維化関連遺伝子発現の有意な減少も観察された。PAR1 および PAR2 アゴニストはヒト内皮細胞においてマクロファージ化学吸引性タンパク質 1 またはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター 1 の mRNA 発現を相加的に増加させた．PAR1 アゴニストは NF-κB 阻害剤で阻害され、PAR2 アゴニストは MAPK 阻害剤や NF-κB 阻害剤で阻害されました。これらの結果は、PAR1とPAR2がDKDの病態に相加的に関与していることを示唆しており、PAR1とPAR2のデュアルブロックがDKD患者の治療に新たな治療法の選択肢となる可能性を示唆しています。
Protease-activated receptors (PARs) are coagulation protease targets, and they increase expression of inflammatory cytokines and chemokines in various diseases. Of all PARs, previous reports have shown that PAR1 or PAR2 inhibition is protective against diabetic glomerular injury. However, how PAR1 and PAR2 cooperatively contribute to diabetic kidney disease (DKD) pathogenesis and whether dual blockade of PARs is more effective in DKD remain elusive. To address this issue, male type I diabetic Akita mice heterozygous for endothelial nitric oxide synthase were used as a model of DKD. Mice (4 mo old) were divided into four treatment groups and administered vehicle, PAR1 antagonist (E5555, 60 mg·kg·day), PAR2 antagonist (FSLLRY, 3 mg·kg·day), or E5555 + FSLLRY for 4 wk. The results showed that the urinary albumin creatinine ratio was significantly reduced when both PAR1 and PAR2 were blocked with E5555 + FSLLRY compared with the vehicle-treated group. Dual blockade of PAR1 and PAR2 by E5555 + FSLLRY additively ameliorated histological injury, including mesangial expansion, glomerular macrophage infiltration, and collagen type IV deposition. Marked reduction of inflammation- and fibrosis-related gene expression in the kidney was also observed. In vitro, PAR1 and PAR2 agonists additively increased mRNA expression of macrophage chemoattractant protein 1 or plasminogen activator inhibitor-1 in human endothelial cells. Changes induced by the PAR1 agonist were blocked by a NF-κB inhibitor, whereas those of the PAR2 agonist were blocked by MAPK and/or NF-κB inhibitors. These findings suggest that PAR1 and PAR2 additively contribute to DKD pathogenesis and that dual blockade of both could be a novel therapeutic option for treatment of patients with DKD.