Migalastatによるファブリー病の治療。Outcome From a Prospective Observational Multicenter Study (FAMOUS)

Treatment of Fabry's Disease With Migalastat: Outcome From a Prospective Observational Multicenter Study (FAMOUS).

抄録

ファブリー病は、リソソームの酵素であるα-ガラクトシダーゼA（α-Gal A）の活性が低下し、細胞内にグロボトリアオシルセラミド（Gb3）が蓄積することで発症するX連鎖性のリソソーム蓄積障害です。このような変異を持つ患者には、最近承認された経口薬理学的シャペロンであるミガラスタットを投与し、内因性のα-Gal A活性を高めることができる。本研究では，12カ月間のミガラスタット投与後に，心血管，腎機能，患者が報告したアウトカム，疾患バイオマーカーとともに，安全性を多施設共同前向き観察試験で評価した（実環境下）．59名（女性28名）の患者（34名（57.6％）は酵素補充療法の前治療を受けていた）を募集しました。Migalastatの安全性と忍容性は概ね良好であった。主要評価項目である左心室質量指数は、女性では-7.2、男性では-13.7g/m、P=0.0050、P=0.0061と減少しました。FD特有の症状は安定していた（すべてP>0.05）。推定糸球体濾過量（副次評価項目）の低下は男女ともに認められ（それぞれ-6.9および-5.0mL/分/1.73m、P=0.0020およびP=0.0004）、低血圧の患者で顕著であった（P=0.α-Gal A活性は、男性患者では通常の野生型の29％から44％へと15％増加し（P=0.0106）、血漿中のリゾーGb3濃度は女性でも男性でも安定していた（P=0.3490、P=0.2009）。生化学的効果が乏しい変異を再評価したところ、活性ゼロの背景に顕著な活性上昇は見られなかった。以上より、migalastatによる治療は全般的に安全であり、左心室量の改善が認められた。腎機能障害の観点からは、血圧のコントロールが未解決の重要な目標であると思われる。

Fabry's disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by the deficient activity of the lysosomal enzyme α-galactosidase A (α-Gal A) leading to intracellular accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Patients with amenable mutations can be treated with migalastat, a recently approved oral pharmacologic chaperone to increase endogenous α-Gal A activity. We assessed safety along with cardiovascular, renal, and patient-reported outcomes and disease biomarkers in a prospective observational multicenter study after 12 months of migalastat treatment under "real-world" conditions. Fifty-nine (28 females) patients (34 (57.6%) pretreated with enzyme replacement therapy) with amenable mutations were recruited. Migalastat was generally safe and well tolerated. Females and males presented with a reduction of left ventricular mass index (primary end point) (-7.2 and -13.7 g/m , P = 0.0050 and P = 0.0061). FD-specific manifestations and symptoms remained stable (all P > 0.05). Both sexes presented with a reduction of estimated glomerular filtration rate (secondary end point) (-6.9 and -5.0 mL/minute/1.73 m ; P = 0.0020 and P = 0.0004, respectively), which was most prominent in patients with low blood pressure (P = 0.0271). α-Gal A activity increased in male patients by 15% from 29% to 44% of the normal wild-type activity (P = 0.0106) and plasma lyso-Gb3 levels were stable in females and males (P = 0.3490 and P = 0.2009). Reevaluation of mutations with poor biochemical response revealed no marked activity increase in a zero activity background. We conclude that therapy with migalastat was generally safe and resulted in an amelioration of left ventricular mass. In terms of impaired renal function, blood pressure control seems to be an unattended important goal.