コロナウイルスエンドリボヌクレアーゼは、ウイルスのポリウリジン配列を標的とし、宿主センサーの活性化を回避する

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2020 04;117(14):8094-8103. 1921485117. doi: 10.1073/pnas.1921485117.Epub 2020-03-20.

コロナウイルスエンドリボヌクレアーゼは、ウイルスのポリウリジン配列を標的とし、宿主センサーの活性化を回避する

Coronavirus endoribonuclease targets viral polyuridine sequences to evade activating host sensors.

Matthew Hackbart
Xufang Deng
Susan C Baker

PMID: 32198201 PMCID: PMC7149396. DOI: 10.1073/pnas.1921485117.

抄録

コロナウイルス（CoV）はポジティブセンスRNAウイルスであり，流行地から出現して人獣共通感染を起こし，重大な罹患率や死亡率を引き起こす可能性がある．CoVはEndoUと呼ばれるエンドオリボヌクレアーゼをコードし、宿主パターン認識受容体MDA5の回避を促進するが、EndoU活性の標的は知られていなかった。ここでは、EndoUがネガティブセンスウイルスRNA（PUN RNA）から5'-ポリウリジンを切断することを報告している。EndoU触媒不活性変異を含むウイルスを使用して、我々は野生型に感染した細胞と比較して細胞質中のPUN RNAの高い豊富さを検出した。さらに、PUN RNAを細胞にトランスフェクションすると、MDA5依存性のインターフェロン応答が刺激され、RNA上のポリウリジン延長部を除去すると応答が弱まることがわかった。全体的に、本研究の結果は、PUN RNAがCoV MDA5依存性病原体関連分子パターン（PAMP）であることを明らかにしている。また、EndoU活性がこのPAMPを切断し、その蓄積を制限するメカニズムを確立した。EndoU活性はすべてのCoVにおいて高度に保存されているため、この活性を阻害することは、既存および新興のCoV感染症に対する治療的介入のためのアプローチとなる可能性がある。

Coronaviruses (CoVs) are positive-sense RNA viruses that can emerge from endemic reservoirs and infect zoonotically, causing significant morbidity and mortality. CoVs encode an endoribonuclease designated EndoU that facilitates evasion of host pattern recognition receptor MDA5, but the target of EndoU activity was not known. Here, we report that EndoU cleaves the 5'-polyuridines from negative-sense viral RNA, termed PUN RNA, which is the product of polyA-templated RNA synthesis. Using a virus containing an EndoU catalytic-inactive mutation, we detected a higher abundance of PUN RNA in the cytoplasm compared to wild-type-infected cells. Furthermore, we found that transfecting PUN RNA into cells stimulates a robust, MDA5-dependent interferon response, and that removal of the polyuridine extension on the RNA dampens the response. Overall, the results of this study reveal the PUN RNA to be a CoV MDA5-dependent pathogen-associated molecular pattern (PAMP). We also establish a mechanism for EndoU activity to cleave and limit the accumulation of this PAMP. Since EndoU activity is highly conserved in all CoVs, inhibiting this activity may serve as an approach for therapeutic interventions against existing and emerging CoV infections.