腸内細菌共生体の遊泳運動性は、腸の排出抵抗性を促進し、炎症を増強する

Swimming motility of a gut bacterial symbiont promotes resistance to intestinal expulsion and enhances inflammation.

• Travis J Wiles
• Brandon H Schlomann
• Elena S Wall
• Reina Betancourt
• Raghuveer Parthasarathy
• Karen Guillemin

抄録

自然界で最も密度の高い微生物の生態系のいくつかは、人間や他の動物の腸内で繁栄しています。粘膜組織を保護し、免疫寛容性を維持するために、動物宿主は積極的に腸管内腔内に細菌を隔離する。これに対応して、多数の細菌性病原体および病原体は、空間的制限を覆し、それによって免疫恒常性を損なう戦略を進化させてきた。しかし、多くの場合、宿主の空間的制御を逃れることがどのように腸内細菌に利益をもたらすのか、また、腸内の生物地理学的変化がどのように炎症に結びつくのかは不明である。これらのプロセスをよりよく理解することで、微生物が介在する炎症性疾患の治療のための新たなターゲットが発見される可能性がある。この目的のために、我々は幼生ゼブラフィッシュとライブイメージングを使用して腸内細菌集団の空間的な組織とダイナミクスを調査しました。その結果、ゼブラフィッシュにネイティブな炎症性ビブリオ共生体が、遊泳運動性と走化性を利用して、自らの空間的な組織を支配していることを発見しました。意外なことに、ビブリオの運動性は成長率を高めるのではなく、腸管の流れに対抗することで持続性を促進することを発見しました。一方、運動性を欠くビブリオ変異体は、宿主の空間制御に屈服し、内腔内で凝集し、内腔内に閉じ込められてしまいます。その結果、運動性を持たない変異体は腸管排出の影響を受けやすく、絶対量が大きく変動することが明らかになりました。さらに、運動性ビブリオ細胞が腸内マクロファージや肝臓で炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（TNFα）の発現を誘導することを明らかにしました。誘導可能な遺伝子スイッチを用いて、遊泳運動をin situで操作することで、腸内細菌集団の空間的な組織、持続性、および炎症活動を調節できることを実証した。これらの知見から、常在菌に対する宿主の空間的な制御は、単に粘膜組織を保護するだけでなく、腸内細菌の豊富さと持続性を調節する上でより広い役割を果たしていることが示唆された。さらに、我々は、腸管の流れと細菌の運動性は、治療的に腸内の細菌の空間的な組織と炎症活動を管理するための潜在的なターゲットであることを示しています。

Some of the densest microbial ecosystems in nature thrive within the intestines of humans and other animals. To protect mucosal tissues and maintain immune tolerance, animal hosts actively sequester bacteria within the intestinal lumen. In response, numerous bacterial pathogens and pathobionts have evolved strategies to subvert spatial restrictions, thereby undermining immune homeostasis. However, in many cases, it is unclear how escaping host spatial control benefits gut bacteria and how changes in intestinal biogeography are connected to inflammation. A better understanding of these processes could uncover new targets for treating microbiome-mediated inflammatory diseases. To this end, we investigated the spatial organization and dynamics of bacterial populations within the intestine using larval zebrafish and live imaging. We discovered that a proinflammatory Vibrio symbiont native to zebrafish governs its own spatial organization using swimming motility and chemotaxis. Surprisingly, we found that Vibrio's motile behavior does not enhance its growth rate but rather promotes its persistence by enabling it to counter intestinal flow. In contrast, Vibrio mutants lacking motility traits surrender to host spatial control, becoming aggregated and entrapped within the lumen. Consequently, nonmotile and nonchemotactic mutants are susceptible to intestinal expulsion and experience large fluctuations in absolute abundance. Further, we found that motile Vibrio cells induce expression of the proinflammatory cytokine tumor necrosis factor alpha (TNFα) in gut-associated macrophages and the liver. Using inducible genetic switches, we demonstrate that swimming motility can be manipulated in situ to modulate the spatial organization, persistence, and inflammatory activity of gut bacterial populations. Together, our findings suggest that host spatial control over resident microbiota plays a broader role in regulating the abundance and persistence of gut bacteria than simply protecting mucosal tissues. Moreover, we show that intestinal flow and bacterial motility are potential targets for therapeutically managing bacterial spatial organization and inflammatory activity within the gut.