胸腺の老化とLHRH受容体拮抗薬誘発性胸腺再構成に対する性差の影響は、化学療法によるダメージを受けた後

Gender Disparity Impacts on Thymus Aging and LHRH Receptor Antagonist-Induced Thymic Reconstitution Following Chemotherapeutic Damage.

• Michael Ly Hun
• Kahlia Wong
• Josephine Rahma Gunawan
• Abdulaziz Alsharif
• Kylie Quinn
• Ann P Chidgey

抄録

胸腺の老化の主な結果の1つは、ナイーブT細胞出力の低下である。この状態は思春期になると加速し、細胞芽球摘出療法を必要とする癌患者の主要な臨床合併症として現れます。具体的には、シクロホスファミドなどの化学療法薬の広範な使用は、胸腺構造を損傷し、既存のナイーブT細胞レパートリーを排除します。その結果として生じる免疫不全は、日和見感染症、腫瘍増殖の再発および/または自己免疫疾患の発生率の増加につながり、特に高齢の患者では、その発生率が高くなる可能性があります。したがって、化学療法によるダメージを受けた老齢胸腺を若返らせることを目的とした戦略が必要である。これまでの研究では、雄マウスの性ホルモン遮断が化学療法後の胸腺微小環境を再生することが明らかになっていますが、性差や胸腺再生に関与する分子機構を明らかにするためには、さらなる研究が必要です。表現型解析により、思春期の発症から胸腺細胞と胸腺上皮細胞（TEC）のサブセットの性別特異的な変化を同定した。中年期までに、女性は男性と比較して胸腺細胞の数が多いと提示されたが、まだ彼らのアイレ髄質TEC/胸腺細胞の比率の減少が観察された。この減少は、中年女性の自己免疫疾患リスクの増加と関連している可能性があります。また、女性のアイレ髄質TEC/胸腺細胞比の増加が同時に認められたことから、アイレ髄質TECの分化に障害があり、その上流の前駆体としてアイレcTECが存在している可能性が示唆された。また、LHRH受容体拮抗薬であるデガレリクスのTECサブセットに対する再生効果は、男性に比べて中年女性ではあまり顕著ではなかったが、これは前者の方が胸腺賦活の進行が遅く、TEC比率が高いためと考えられた。さらに、シクロホスファミド治療後、デガレリクスは胸腺細胞と成熟TECサブセットの回復を促進し、女性では回復速度が速くなった。これらの事象には、胸腺上皮前駆細胞の再活性化と増殖の両方が関与していることが明らかになった。以上のことから、本研究で得られた知見は、男女間の格差と胸腺の老化との関係を明らかにし、胸腺再生のための LHRH 受容体拮抗薬治療の潜在的な利点を強調するものである。しかし、性別がこれらの事象を支えるメカニズムにどのような影響を与えるかを決定するためには、さらなる研究が必要である。

One of the main consequences of thymus aging is the decrease in naïve T cell output. This condition accelerates at the onset of puberty, and presents as a major clinical complication for cancer patients who require cytoablative therapy. Specifically, the extensive use of chemotherapeutics, such as cyclophosphamide, in such treatments damage thymic structure and eliminate the existing naïve T cell repertoire. The resulting immunodeficiency can lead to increased incidence of opportunistic infections, tumor growth relapse and/or autoimmune diseases, particularly in older patients. Thus, strategies aimed at rejuvenating the aged thymus following chemotherapeutic damage are required. Previous studies have revealed that sex hormone deprivation in male mice is capable of regenerating the thymic microenvironment following chemotherapy treatment, however, further investigation is crucial to identify gender-based differences, and the molecular mechanisms involved during thymus regeneration. Through phenotypic analyzes, we identified gender-specific alterations in thymocytes and thymic epithelial cell (TEC) subsets from the onset of puberty. By middle-age, females presented with a higher number of thymocytes in comparison to males, yet a decrease in their Aire medullary TEC/thymocyte ratio was observed. This reduction could be associated with an increased risk of autoimmune disease in middle-aged women. Given the concurrent increase in female Aire cTEC/thymocyte ratio, we proposed that there may be an impediment in Aire mTEC differentiation, and Aire cTEC as its upstream precursor. The regenerative effects of LHRH receptor antagonist, degarelix, on TEC subsets was also less pronounced in middle-aged females compared to males, possibly due to slower progression of thymic involution in the former, which presented with greater TEC proportions. Furthermore, following cyclophosphamide treatment, degarelix enhanced thymocyte and mature TEC subset recovery, with faster recovery kinetics observed in females. These events were found to involve both reactivation and proliferation of thymic epithelial progenitor cells. Taken together, the findings from this study portray a relationship between gender disparity and thymus aging, and highlight the potential benefits of LHRH receptor antagonist treatment for thymic regeneration. Further research is required, however, to determine how gender may impact on the mechanisms underpinning these events.

Copyright © 2020 Hun, Wong, Gunawan, Alsharif, Quinn and Chidgey.