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アルツハイマー病の治療薬としてのLMP2阻害剤
LMP2 Inhibitors as a Potential Treatment for Alzheimer's Disease.
PMID: 32189500 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00416.
抄録
免疫プロテアソーム（iP）は、低分子量ポリペプチド2（LMP2）、多触媒エンドペプチダーゼ複合体サブユニット1、低分子量ポリペプチド7（LMP7）の3つの免疫サブユニットを持つ誘導性プロテアソームの一種であり、炎症反応の多面性に関与している。最近、我々は、iPサブユニットLMP2と構成的プロテアソーム触媒サブユニットβ1のデュアルインヒビターであるYU102が、アミロイド沈着とは無関係にアルツハイマー病モデルマウスの認知障害を改善することを報告した。本研究では、LMP2の阻害がADマウスの認知機能の改善に十分であるかどうかを調べるために、37種類のYU102類似体を調製し、ABCB1トランスポーターを過剰発現している細胞において選択性と透過性が改善された強力なLMP2阻害剤DB-310（IC：80.6 nM）を同定した。本研究では、DB-310 がミクログリア細胞における IL-1α産生を抑制し、認知機能を改善することを Tg2576 トランスジェニックマウスで示しました。本研究は、LMP2 の阻害が AD 治療のための有望な治療戦略であることを裏付けています。
The immunoproteasome (iP), an inducible proteasome variant harboring three immunosubunits, low molecular mass polypeptide-2 (LMP2), multicatalytic endopeptidase complex subunit-1, and low molecular mass polypeptide-7 (LMP7), is involved in multiple facets of inflammatory responses. We recently reported that YU102, a dual inhibitor of the iP subunit LMP2 and the constitutive proteasome catalytic subunit β1, ameliorates cognitive impairments in mouse models of Alzheimer's disease (AD) independently of amyloid deposits. To investigate whether inhibition of LMP2 is sufficient to improve the cognitive functions of AD mice, here we prepared 37 YU102 analogues and identified a potent LMP2 inhibitor DB-310 () (IC: 80.6 nM) with improved selectivity and permeability in cells overexpressing ABCB1 transporters. We show that DB-310 induces suppression of IL-1α production in microglia cells and improves cognitive functions in the Tg2576 transgenic mouse model of AD. This study supports that inhibition of LMP2 is a promising therapeutic strategy for treatment of AD.