肥大型心筋症のトロポニンCマウスモデルに関連した心臓トランスクリプトームの性二型

Sexual dimorphism in cardiac transcriptome associated with a troponin C murine model of hypertrophic cardiomyopathy.

• Karissa M Dieseldorff Jones
• Cynthia Vied
• Isela C Valera
• P Bryant Chase
• Michelle S Parvatiyar
• Jose R Pinto

抄録

心臓病は、米国における女性の第一の殺人者であることに変わりはない。それにもかかわらず、女性や女性の動物モデルを用いた研究は、心臓病研究では依然として過小評価されている。肥大型心筋症（HCM）は最も一般的な遺伝性心疾患であり、男女ともにサルコメリックタンパク質の変異と関連している。感受性遺伝子の中でも、TNNC1をコードする心筋トロポニンC（cTnC）は、マウスにおいて実質的なHCM表現型を引き起こす。HCMに関連したcTnC-A8V点突然変異を持つマウスでは、脳卒中の体積と左室の直径と体積が有意に減少した。重要なことは、等容積性収縮時間が雌のHCMマウスで有意に高かったことである。我々はトランスクリプトーム法を用いて、成体の雄と雌のHCMマウスの心臓生理に観察される性の二型性の基礎を調べた。その結果、HCMマウスはWTマウスと比較して、真核生物の開始因子2シグナル伝達、インテグリン結合キナーゼシグナル伝達、アクチン関連蛋白質-Wiskott-Aldrich症候群ファミリー蛋白質複合体によるアクチン核生成、Rhoキナーゼによるアクチンベースの運動制御、ビタミンD受容体/レチノイドX受容体活性化、グルタチオンレドックス反応経路など、いくつかの通常の経路が変化していることが明らかになった。一方、HCMマウスでは、バリン分解、トリカルボン酸サイクルII、メチオニン分解、イノシトールリン酸化合物の経路が顕著に抑制されていた。これらのダウンレギュレーションされた経路は、肥大化した心臓のエネルギー変化に反応して減少している可能性があり、心臓が増大した収縮要求を満たすために代償的にエネルギーを節約していることを表している可能性がある。HCM雄マウスとWT雌マウスでは、HCMとWTの間で変化した標準的な経路の傾向が類似していた。また、WTマウスとHCMマウスの雌雄比較では、7つの異なる発現遺伝子のうち、7つの遺伝子が男女間で折り返しの方向に変化していた。これらの知見は、HCMの表現型がサルコメリック変異に起因する性的に二型であることを示唆しており、女性の心機能のより深刻な低下を緩和する手段となりうるいくつかの重要な標的となる経路と遺伝子を特定している。

Heart disease remains the number one killer of women in the US. Nonetheless, studies in women and female animal models continue to be underrepresented in cardiac research. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), the most commonly inherited cardiac disorder, has been tied to sarcomeric protein variants in both sexes. Among the susceptible genes, TNNC1-encoding cardiac troponin C (cTnC)-causes a substantial HCM phenotype in mice. Mice bearing an HCM-associated cTnC-A8V point mutation exhibited a significant decrease in stroke volume and left ventricular diameter and volume. Importantly, isovolumetric contraction time was significantly higher for female HCM mice. We utilized a transcriptomic approach to investigate the basis underlying the sexual dimorphism observed in the cardiac physiology of adult male and female HCM mice. RNA sequencing revealed several altered canonical pathways within the HCM mice versus WT groups including an increase in eukaryotic initiation factor 2 signaling, integrin-linked kinase signaling, actin nucleation by actin-related protein-Wiskott-Aldrich syndrome family protein complex, regulation of actin-based motility by Rho kinase, vitamin D receptor/retinoid X receptor activation, and glutathione redox reaction pathways. In contrast, valine degradation, tricarboxylic acid cycle II, methionine degradation, and inositol phosphate compound pathways were notably down-regulated in HCM mice. These down-regulated pathways may be reduced in response to altered energetics in the hypertrophied hearts and may represent conservation of energy as the heart is compensating to meet increased contractile demands. HCM male versus female mice followed similar trends of the canonical pathways altered between HCM and WT. In addition, seven of the differentially expressed genes in both WT and HCM male versus female comparisons swapped directions in fold-change between the sexes. These findings suggest a sexually-dimorphic HCM phenotype due to a sarcomeric mutation and pinpoint several key targetable pathways and genes that may provide the means to alleviate the more severe decline in female cardiac function.

© 2020 The Authors. Physiological Reports published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of The Physiological Society and the American Physiological Society.