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α7 ニコチン性アセチルコリン受容体を統合失調症の治療標的とする。動物実験と臨床研究の最新情報と今後の戦略
α7 nicotinic acetylcholine receptors as therapeutic targets in schizophrenia: Update on animal and clinical studies and strategies for the future.
PMID: 32188568 DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.108053.
抄録
統合失調症は壊滅的な精神疾患であり、その効果的な治療は精神医学における最も困難な課題の一つである。統合失調症の症状は、陽性症状（妄想、幻覚など）から陰性症状（無気力症、社会的引きこもりなど）、認知機能障害に至るまで、異質なものである。抗精神病薬は、一部の患者では陽性症状の改善に有効であるが、陰性症状や認知機能障害の改善には確実に効果がない。認知機能障害は機能的転帰に長期的に最も大きな影響を及ぼすため、認知機能障害に対処できないことが特に懸念される。統合失調症に対する認知機能改善薬の開発には何十年もの研究が費やされてきたが、現在までに臨床使用が承認された薬剤はない。数年前、行動学、神経生物学、遺伝学的な証拠の統合により、α7-ニコチン性アセチルコリン受容体（α7-nAChR）が治療標的として同定され、現在ではα7-nAChRリガンドが統合失調症患者に有益なプロ認知作用やその他の特性を有することを示す広範な前臨床証拠が存在する。しかし、α7-nAChRリガンドは他の認知促進作用と同様に、統合失調症における臨床使用が承認されていない。本レビューでは、α7-nAChRリガンドが統合失調症の認知促進薬として成功するかどうかに影響を与える可能性のあるいくつかのトピックについて、使用した動物モデルのトランスレーショナルバリュー、臨床試験デザインの限界、ポリファーマシーによる交絡効果、用量効果関係、慢性投与と断続投与の検討などについて論じている。α7-nAChRにおける最適な薬理学的戦略の決定：アゴニスト、ポジティブアロステリックモジュレーター、あるいは潜在的には受容体アンタゴニストについても議論されています。
Schizophrenia is a devastating mental illness and its effective treatment is among the most challenging issues in psychiatry. The symptoms of schizophrenia are heterogeneous ranging from positive symptoms (e.g., delusions, hallucinations) to negative symptoms (e.g., anhedonia, social withdrawal) to cognitive dysfunction. Antipsychotics are effective at ameliorating positive symptoms in some patients; however, they are not reliably effective at improving the negative symptoms or cognitive impairments. The inability to address the cognitive impairments is a particular concern since they have the greatest long-term impact on functional outcomes. While decades of research have been devoted to the development of pro-cognitive agents for schizophrenia, to date, no drug has been approved for clinical use. Converging behavioral, neurobiological, and genetic evidence led to the identification of the α7-nicotinic acetylcholine receptor (α7-nAChR) as a therapeutic target several years ago and there is now extensive preclinical evidence that α7-nAChR ligands have pro-cognitive effects and other properties that should be beneficial to schizophrenia patients. However, like the other pro-cognitive strategies, no α7-nAChR ligand has been approved for clinical use in schizophrenia thus far. In this review, several topics are discussed that may impact the success of α7-nAChR ligands as pro-cognitive agents for schizophrenia including the translational value of the animal models used, clinical trial design limitations, confounding effects of polypharmacy, dose-effect relationships, and chronic versus intermittent dosing considerations. Determining the most optimal pharmacologic strategy at α7-nAChRs: agonist, positive allosteric modulator, or potentially even receptor antagonist is also discussed. article is part of the special issue on 'Contemporary Advances in Nicotine Neuropharmacology'.
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