核質タンパク質NOP2/NSUN1は、Tatと競合してTARの結合やメチル化を行うことで、HIV-1の転写を抑制し、ウイルス潜伏を促進する

Nucleolar protein NOP2/NSUN1 suppresses HIV-1 transcription and promotes viral latency by competing with Tat for TAR binding and methylation.

• Weili Kong
• Ayan Biswas
• Dawei Zhou
• Guillaume Fiches
• Koh Fujinaga
• Netty Santoso
• Jian Zhu

抄録

近年、HIV-1潜伏リザーバーの根絶のために標的となりうる、これまでには認識されていなかったHIV-1潜伏促進遺伝子（LPG）の同定が注目されている。HIV-1複製を制御する宿主因子のオルソログRNAiスクリーニングの結果、m5C RNAメチル化酵素（MTase）である核胞蛋白質NOP2/NSUN1がHIV-1制限因子であることが明らかになった。その結果、NOP2がHIV-1複製を制限することが確認された。NOP2を欠失させると、潜伏感染したHIV-1プロウイルスの再活性化が、CD4+T細胞と同様に複数の細胞株で促進される。NOP2はHIV-1の5'LTRと結合し、HIV-1のTatタンパク質と競合してHIV-1のTAR RNAと相互作用し、TARのm5Cメチル化に寄与している。また、NOP2 の RNA MTase 触媒ドメイン（MTD）が Tat との競合や TAR との結合を仲介していることが明らかになった。以上のことから、NOP2はHIV-1の転写を抑制し、ウイルス潜伏を促進することが確認された。

Recent efforts have been paid to identify previously unrecognized HIV-1 latency-promoting genes (LPGs) that can potentially be targeted for eradication of HIV-1 latent reservoirs. From our earlier orthologous RNAi screens of host factors regulating HIV-1 replication, we identified that the nucleolar protein NOP2/NSUN1, a m5C RNA methyltransferase (MTase), is an HIV-1 restriction factor. Loss- and gain-of-function analyses confirmed that NOP2 restricts HIV-1 replication. Depletion of NOP2 promotes the reactivation of latently infected HIV-1 proviruses in multiple cell lines as well as primary CD4+ T cells, alone or in combination with latency-reversing agents (LRAs). Mechanistically, NOP2 associates with HIV-1 5' LTR, interacts with HIV-1 TAR RNA by competing with HIV-1 Tat protein, as well as contributes to TAR m5C methylation. RNA MTase catalytic domain (MTD) of NOP2 mediates its competition with Tat and binding with TAR. Overall, these findings verified that NOP2 suppresses HIV-1 transcription and promotes viral latency.