ヒト脊髄におけるVGF神経成長因子誘導性産生細胞の同定と筋萎縮性側索硬化症患者における発現変化

Identification of VGF nerve growth factor inducible-producing cells in human spinal cords and expression change in patients with amyotrophic lateral sclerosis.

• Yasuhiro Noda
• Miruto Tanaka
• Shinsuke Nakamura
• Junko Ito
• Akiyoshi Kakita
• Hideaki Hara
• Masamitsu Shimazawa

抄録

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンが変性して筋力低下や麻痺を生じることを特徴とする重篤な疾患である。神経内分泌ポリペプチドであるＶＧＦは、中枢神経系と末梢内分泌ニューロンに局在し、複数の機能を持つ複数のポリペプチドに切断されている。これまでの研究では、ALSモデルマウスや散発性ALS患者の脳脊髄液中でVGFが減少していることが明らかになっている。しかし、脊髄のどの細胞がVGFを供給しているのかは不明であり、詳細な局在は明らかにされていない。本研究では、ALS 患者と対照患者の脊髄を対象に、ハイブリダイゼーションと免疫染色を用いて VGF 産生細胞とタンパク質の局在を評価した。さらに、前角では運動ニューロンマーカーであるニューロフィラメント重鎖とmRNAが共局在し、mRNA陽性の運動ニューロンが減少していた。その結果、ALS 患者の前角では VGF タンパク質の発現レベルが低下しているが、後角や白質では VGF タンパク質の発現レベルは変化していないことが明らかになった。さらに、長期生存しているALS患者では、VGF蛋白質の発現量は保存されていた。これらの結果から、VGFは主にヒトの運動神経細胞から供給されていることが明らかになり、VGFの発現変化がALSの病態に関与している可能性が示唆された。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a serious disease characterized by the degeneration of motor neurons resulting in muscle weakness and paralysis. The neuroendocrine polypeptide VGF is localized in the central nervous system and peripheral endocrine neurons and is cleaved into several polypeptides with multiple functions. Previous studies revealed that VGF was decreased in the cerebrospinal fluid of ALS model mice and sporadic ALS patients. However, it is unknown which cells supply VGF in the spinal cord and a detailed localization is lacking. In this study, we evaluated the VGF-producing cells and protein localization using hybridization and immunostaining in the spinal cords of ALS and control patients. mRNA was localized both in the dorsal and anterior horns of the spinal cords. Moreover, in the anterior horn, mRNA co-localized with a neurofilament heavy chain, which is a motor neuron marker, and mRNA-positive motor neurons were decreased in the spinal cords of ALS patients. We revealed that VGF protein level was decreased in the anterior horn of ALS patients; however, the expression level of VGF protein was not changed in the posterior horn or white matter. Furthermore, the expression level of VGF protein was conserved in ALS patients with long-term survival. These results reveal that VGF is mainly supplied by human motor neurons, and suggest that VGF expression changes may be involved in ALS pathology.

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