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オーロラB特異性スイッチは、メタフェース/アナフェース転移時の非接合を保護するために必要とされる
The Aurora B specificity switch is required to protect from non-disjunction at the metaphase/anaphase transition.
PMID: 32170202 PMCID: PMC7070073. DOI: 10.1038/s41467-020-15163-6.
抄録
オーロラBの欠片チェックポイントは、切断溝にトラップされたDNAが分解されるまでサイトカイン分泌を遅延させます。このプロセスには、オーロラBのS227のPKCεリン酸化が関与しています。このPKCε-オーロラBモジュールが細胞周期のためのより広く利用されるゲノム保護制御を提供するかどうかを評価するために、PKCεによるオーロラBのS227でのリン酸化が有糸分裂の間にも起こることを示した。また、オーロラBのS227Aを発現させることで、PKCεを阻害して、姉妹染色体の非接合化とカテナシオンに伴うアナフェーズ突入の遅延と解離を回避することができることを示した。カスパーゼ7のノックダウンは、遊離PKCε触媒ドメインをectopicallyに発現/生成することによって救済される方法で、PKCεの損失を表現しています。分子動力学的解析から、オーロラBのS227リン酸化がコンフォメーションの変化を誘導し、その結果、有糸分裂中のカテナシオン分解に必要な反応であるS29 TopoIIαリン酸化への特異性が大きく変化することが明らかになりました。
The Aurora B abscission checkpoint delays cytokinesis until resolution of DNA trapped in the cleavage furrow. This process involves PKCε phosphorylation of Aurora B S227. Assessing if this PKCε-Aurora B module provides a more widely exploited genome-protective control for the cell cycle, we show Aurora B phosphorylation at S227 by PKCε also occurs during mitosis. Expression of Aurora B S227A phenocopies inhibition of PKCε in by-passing the delay and resolution at anaphase entry that is associated with non-disjunction and catenation of sister chromatids. Implementation of this anaphase delay is reflected in PKCε activation following cell cycle dependent cleavage by caspase 7; knock-down of caspase 7 phenocopies PKCε loss, in a manner rescued by ectopically expressing/generating a free PKCε catalytic domain. Molecular dynamics indicates that Aurora B S227 phosphorylation induces conformational changes and this manifests in a profound switch in specificity towards S29 TopoIIα phosphorylation, a response necessary for catenation resolution during mitosis.