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低酸素によって上昇したNDRG1は、HCCのミトコンドリア分裂を再プログラムすることでアポトーシスを媒介する | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Gene.2020 May;741:144552. S0378-1119(20)30221-3. doi: 10.1016/j.gene.2020.144552.Epub 2020-03-09.

低酸素によって上昇したNDRG1は、HCCのミトコンドリア分裂を再プログラムすることでアポトーシスを媒介する

Hypoxia-induced elevated NDRG1 mediates apoptosis through reprograming mitochondrial fission in HCC.

  • Dong-Dong Guo
  • Kun-Feng Xie
  • Xing-Jing Luo
PMID: 32165297 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144552.

抄録

ストレスの一形態としての低酸素は、代謝リプログラミングを含む発がんに重要な役割を果たしています。エネルギー生産の中心であるミトコンドリアは、高レベルの環境ストレスの間に細胞の生存を維持するために、ミトコンドリアのダイナミックな再バランスをとる。NDRG1は低酸素誘導性タンパク質であり、HCCを含む様々なヒト癌に関与している。しかし、ストレス時のミトコンドリアの品質管理にNDRG1が関与しているかどうかについては、ほとんど知られていませんでした。そこで私たちは、まず、低酸素環境下でのミトコンドリアの動態を制御することで、NDRG1がどのような役割を果たしているのかを明らかにしました。まず、NDRG1の発現が酸素量に応じて変化することを明らかにした。その結果、低酸素環境下ではNDRG1サイレンシングにより細胞のアポトーシスが顕著に誘導されたが、低酸素環境下では野生型細胞は正常環境下と比較して明らかな変化は見られなかった。さらに解析したところ、NDRG1サイレンシングにより、HCC細胞ではアポトーシスプロ蛋白質BAXが増加し、抗アポトーシス蛋白質Bcl-2とBclxが減少し、ミトコンドリア損傷が誘導されていることが明らかになった。ミトコンドリアの解析では、低酸素下でNDRG1をノックダウンした細胞では、より多くのシトクロムcが放出されていることがわかりました。また、以下の実験では、NDRG1 サイレンシング細胞では、より多くの断片化したミトコンドリアが提示され、ミトコンドリア膜電位が破壊されていることを JC-1 によるエビデンスで証明しました。さらに、これらの傾向はMdivi1によって逆転することも確認された。さらに、NDRG1サイレンシングにより、低酸素下での好気性解糖が阻害され、グルコース取り込み量、乳酸産生量、ECAR値が低下することが明らかになりました。以上のことから、我々は、低酸素下でのミトコンドリア動態と好気性解糖がNDRG1によって変化することで、低酸素下でのHCC細胞の生存を維持していることを初めて直接的に証明した。

Hypoxia, as a form of stress, plays a critical role in oncogenesis, including metabolic reprogramming. Mitochondrial, the centers of energy production, re-balance mitochondria dynamic to maintain cell survival during high levels of environmental stresses. NDRG1 is a hypoxia-inducible protein that is involved in various human cancers, including HCC. However, little is known about whether NDRG1 participants in the quality control of mitochondrial in times of stress. Here, we firstly showed that how NDRG1 exerted its role through mediating mitochondrial dynamic in HCC cells under hypoxia. Initially, we identified that NDRG1 expression varies with oxygen content. NDRG1 silencing notably induced cell apoptosis under hypoxia, while no obviously change of wildtype cells in hypoxia compared with that in normoxia. Further analysis revealed that NDRG1 silencing in HCC cells led to increase of pro apoptotic protein BAX and decrease in anti-apoptotic proteins Bcl-2 and Bclx, which meant mitochondrial damage were induced. In the analysis of mitochondria, we found that more released cytochrome c located in cytosolic with NDRG1 knockdown in hypoxia, which may be due to mitochondria division. And the following experiment proved that more fragmented mitochondria were presented in NDRG1 silencing cells, as well as destroyed mitochondrial membrane potential with evidence by JC-1 was verified. Moreover, these trends could be reversed by Mdivi1. Further research showed that NDRG1 silencing disrupt hypoxia-enhanced aerobic glycolysis through effectively decreased glucose uptake, lactate output and ECAR value. In sum, we provide the first direct evidence that NDRG1-driven change in mitochondrial dynamics and aerobic glycolysis maintain cells survival in HCC during hypoxia.

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