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葉酸付加型シクロデキストリン担体は、プロトン共役型葉酸トランスポーターを発現する卵巣癌細胞を標的としています
Folate-appended cyclodextrin carrier targets ovarian cancer cells expressing the proton-coupled folate transporter.
PMID: 32154964 PMCID: PMC7226238. DOI: 10.1111/cas.14379.
抄録
葉酸受容体α(FRα)は、上皮性卵巣がん(EOC)の80%以上で過剰発現している。したがって、葉酸はEOCのターゲティングリガンドとして注目されている。EOC患者に対しては、一般的にパクリタキセル(PTX)が白金系薬剤との併用で第一選択の化学療法剤として使用されている。シクロデキストリン(CyD)は、好中球減少症を含む重大な副作用を引き起こす従来の製剤であるクレモフォ-ELに代わるPTXの新しい製剤化の可能性を秘めている。数年前に、葉酸付加β-CyD(Fol-c -β-CyD)がFRα標的薬担体として開発されたが、EOCの治療薬としての有効性はまだ決定されていない。本研究では、Fol-c -β-CyD(PTX/Fol-c -β-CyD)におけるPTXの抗腫瘍活性をEOC由来細胞株を用いて評価しました。PTX/Fol-c -β-CyDはFRα発現細胞だけでなく、FRα陰性細胞も死滅させることがわかった。FRα陰性のA2780細胞では、プロトン共役型葉酸トランスポーター(PCFT)のノックダウンによりPTX/Fol-c -β-CyDの細胞毒性が有意に低下したが、FRαのノックダウンでは低下しなかった。一方、FRαまたはプロトン共役型葉酸トランスポーター(PCFT)のノックダウンは、FRαを発現するSK-OV-3細胞におけるPTX/Fol-c -β-CyDの細胞毒性を低下させた。さらに、A2780細胞におけるPTX/Fol-c -β-CyDの細胞毒性は酸性pHで上昇し、この上昇はPCFT阻害剤によって抑制された。FRα発現マウスまたはPCFT発現マウスのEOC細胞を腹腔内接種したマウスにおいて、PTX/Fol-c -β-CyDを腹腔内投与すると、好中球/白血球比に有意な変化はなく、PTX単独と比較して両タイプのEOC細胞の増殖が有意に抑制された。これらのデータは、Fol-c -β-CyDがFRαだけでなくPCFTも標的としており、腹腔内のEOC細胞に効率的に抗がん剤を送達できることを示唆している。
Folate receptor alpha (FRα) is overexpressed in >80% of epithelial ovarian cancer (EOC). Accordingly, folate is attracting attention as a targeting ligand for EOC. For EOC patients, paclitaxel (PTX) is generally used as a first-line chemotherapeutic agent in combination with platinum-based drugs. Cyclodextrin (CyD) is a potential new formulation vehicle for PTX that could replace Cremophor-EL, a traditional formulation vehicle that causes significant side effects, including neutropenia. Several years ago, folate-appended β-CyD (Fol-c -β-CyD) was developed as an FRα-targeting drug carrier, but its efficacy as a treatment for EOC remains to be determined. In this study, we assessed the antitumor activity of PTX in Fol-c -β-CyD (PTX/Fol-c -β-CyD) in EOC-derived cell lines. We found that PTX/Fol-c -β-CyD killed not only FRα-expressing cells but also FRα-negative cells. In the FRα-negative A2780 cells, knockdown of proton-coupled folate transporter (PCFT) significantly decreased the cytotoxicity of PTX/Fol-c -β-CyD, whereas knockdown of FRα did not. By contrast, knockdown of either FRα or proton-coupled folate transporter (PCFT) decreased the cytotoxicity of PTX/Fol-c -β-CyD in FRα-expressing SK-OV-3 cells. Furthermore, the cytotoxicity of PTX/Fol-c -β-CyD in A2780 cells was increased at acidic pH, and this increase was suppressed by PCFT inhibitor. In mice intraperitoneally inoculated with FRα-expressing or PCFT-expressing EOC cells, intraperitoneal administration of PTX/Fol-c -β-CyD significantly suppressed the growth of both types of EOC cells relative to PTX alone, without inducing a significant change in the neutrophil/white blood cell ratio. Our data suggest that Fol-c -β-CyD targets not only FRα but also PCFT, and can efficiently deliver anticancer drugs to EOC cells in the peritoneal cavity.
© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.