肝X受容体経路の活性化は、ヒト初代肝細胞におけるHBV複製を阻害する

Activation of the liver X receptor pathway inhibits HBV replication in primary human hepatocytes.

• Jing Zeng
• Daitze Wu
• Hui Hu
• John A T Young
• Zhipeng Yan
• Lu Gao

抄録

B型肝炎ウイルス（HBV）感染症は、世界的な健康上の優先事項の上位にランクされている。蓄積された証拠は、HBVの感染および複製が肝代謝と密接に関連していることを示唆している。核内ホルモン受容体のスーパーファミリーに属する肝X受容体（LXR）は、脂質およびコレステロール代謝の重要な生理学的調節因子である。しかし、LUXR経路とHBV感染との関連はほとんど明らかにされていない。本研究では、複数のHBV細胞モデルを用いてLXRアゴニストの抗ウイルス活性を調べた。HBV感染したヒト初代肝細胞（PHH）において、合成LXRアゴニスト（T0901317、GW3965、LXR-623）は、LXRアンタゴニスト（SR9238）ではなく、HBVの複製と遺伝子発現を強力に阻害することが観察された。しかし、共有結合的に閉じた円形DNA（cccDNA）レベルはアゴニストによって有意に減少しなかった。また、治療中止後もウイルス複製のリバウンドは認められず、長期にわたる阻害効果があることが示唆された。これらの結果は、LXRアゴニストがcccDNAの転写活性を低下させることを示唆している。一方、HepG2由来の細胞株では、有意な抗HBV効果は観察されなかった。興味深いことに、ＬＸＲアゴニスト処理は、コレステロール７α-水酸化酵素１（ＣＹＰ７Ａ１）ｍＲＮＡレベルを強く減少させた。また、CYP7A1遺伝子の発現をsiRNAでノックダウンすると、PHHにおけるHBV活性が抑制され、CYP7A1がLXRアゴニストの抗ウイルス効果に寄与する因子であることが示唆された。結論：合成LXRアゴニストによるLXR経路の活性化は、おそらくcccDNAの転写を持続的に抑制することで、PHHにおいて強力な抗HBV活性を引き出す可能性があることを見いだした。本研究は、慢性HBV感染症の治療のためにLXR経路を標的とした治療の可能性を強調している。

Hepatitis B virus (HBV) infection is ranked among the top health priorities worldwide. Accumulating evidence suggests that HBV infection and replication are closely associated with liver metabolism. The liver X receptors (LXRs), which belong to the superfamily of nuclear hormone receptors, are important physiological regulators of lipid and cholesterol metabolism. However, the association between the LXR pathway and HBV infection remains largely unclear. In this study, the antiviral activity of LXR agonists was investigated using multiple HBV cellular models. We observed that in HBV-infected primary human hepatocytes (PHHs), synthetic LXR agonists (T0901317, GW3965, and LXR-623), but not an LXR antagonist (SR9238), potently inhibited HBV replication and gene expression, as demonstrated by substantial reductions in viral RNA, DNA, and antigens production upon agonist treatment. However, covalently closed circular DNA (cccDNA) levels were not significantly reduced by the agonists. In addition, no rebound in viral replication was observed after treatment withdrawal, indicating a long-lasting inhibitory effect. These results suggest that LXR agonists decrease the transcriptional activity of cccDNA. In contrast, no significant anti-HBV effect was observed in HepG2-derived cell lines. Interestingly, LXR agonist treatment strongly reduced cholesterol 7α-hydroxylase 1 (CYP7A1) mRNA levels. Knockdown of CYP7A1 gene expression with siRNA inhibited HBV activity in PHHs, suggesting CYP7A1 as a potential factor contributing to the antiviral effects of LXR agonists. CONCLUSION: We found that activation of the LXR pathway with synthetic LXR agonists could elicit potent anti-HBV activity in PHHs, possibly via sustained suppression of cccDNA transcription. Our work highlights the therapeutic potential of targeting LXR pathway for the treatment of chronic HBV infection.

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