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アピキサバンは、活性化因子Xが介在するJAK2/STAT3およびMAPKリン酸化経路を阻害することにより、抗関節炎作用を示します
Apixaban exhibits anti-arthritic effects by inhibiting activated factor X-mediated JAK2/STAT3 and MAPK phosphorylation pathways.
PMID: 32141012 DOI: 10.1007/s10787-020-00693-8.
抄録
活性化因子X（FXa）は様々な炎症イベントに強く関与している。本研究では、関節リウマチ（RA）との関連において、FXaがJanus kinase2/signal transducers and activators of transcription3（JAK2/STAT3）およびmitogen-activated protein kinase（MAPK）のリン酸化に及ぼす影響を調査することを目的とした。また、選択的FXa阻害薬であるアピキサバンの抗関節炎効果の可能性を探るために、その範囲を拡大した。ラットを、正常対照群、完全フロイントアジュバント（CFA、0.4ml/4日/12日）群、FXa（120μg/kg/日/3日）群、CFA+FXa群、およびCFA+アピキサバン、FXa+アピキサバン、CFA+FXa+アピキサバンを含む3つの治療群に割り付けた。アピキサバンは10mg/kg/12hの用量で15日間投与した。実験期間終了時までに、リン酸化(p)-JAK2、STAT3、MAPK、マトリックスメタロプロテイン-1(MMP-1)およびプロテアーゼ活性化受容体2の評価のために組織サンプルを採取した。さらに、血清インターロイキン-6（IL-6）、血小板由来成長因子（PDGF）、抗シトルリンタンパク抗体（ACPA）、8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）、FXaの血漿中濃度、プロトロンビン時間を評価した。支援として、病理組織学的および巨視的検査を行った。FXaはPAR 2、PDGF、IL-6を介してJAK2、STAT3、MAPKのリン酸化を活性化し、同時にACPA、MMP-1、8-OHdGの有意な上昇をもたらした。アピキサバンはFXaによる変化を顕著に改善した。以上のことから、FXaは少なくともJAK2/STAT3とMAPKのリン酸化を刺激することで、RAの進行と病態に大きな役割を果たしている可能性があることが明らかになった。さらに、アピキサバンは関節保護効果を発揮した。これらの有益な結果は，アピキサバンがJAK2/STAT3およびMAPKの活性化を阻害する能力と抗酸化作用に起因していると考えられる。
Activated factor X (FXa) is strongly linked to various inflammatory events. This study aimed to investigate the effect of FXa on janus kinase2/signal transducers and activators of transcription3 (JAK2/STAT3) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) phosphorylation in relation to rheumatoid arthritis (RA). It also extends its scope to explore the possible anti-arthritic effects of apixaban, a selective FXa inhibitor. Rats were allocated into normal control; complete Freund's adjuvant (CFA, 0.4 ml/4 days/12 days); FXa (120 µg/kg/day/3 days) and CFA + FXa groups as well as three treated groups including CFA + apixaban; FXa + apixaban and CFA + FXa + apixaban. Apixaban was administered at a dose of 10 mg/kg/12 h for15 days. By the end of the experimental period, tissue samples were collected for the assessment of phosphorylated (p)-JAK2, STAT3, MAPK, matrixmetalloprotein-1 (MMP-1) and protease-activated receptor 2. Furthermore, Serum interleukin-6 (IL-6), platelet-derived growth factor (PDGF), anti-citrullinated protein antibody (ACPA), 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), plasma level of FXa and prothrombin time were evaluated. In support, histopathological and macroscopical examinations were performed. FXa activated JAK2, STAT3 and MAPK phosphorylation through activation of PAR 2, PDGF and IL-6 and concomitantly led to a significant elevation in ACPA, MMP-1 and 8-OHdG. Apixaban markedly amended FXa-induced changes. Conclusively, the current study revealed that FXa may have a drastic role in RA progression and pathogenesis at least through stimulation of JAK2/STAT3 and MAPK phosphorylation. Furthermore, apixaban exerted robust arthro-protective effects. These beneficial outcomes could be attributed to its ability to impede JAK2/STAT3 and MAPK activation, as well as to its antioxidant property.