mTOR経路はテロメアが短いマウスの生存に必要である

The mTOR pathway is necessary for survival of mice with short telomeres.

• Iole Ferrara-Romeo
• Paula Martinez
• Sarita Saraswati
• Kurt Whittemore
• Osvaldo Graña-Castro
• Lydia Thelma Poluha
• Rosa Serrano
• Elena Hernandez-Encinas
• Carmen Blanco-Aparicio
• Juana Maria Flores
• Maria A Blasco

抄録

テロメラーゼの欠乏は、加齢に伴う疾患や寿命の短縮につながる。ラパマイシンの機械的標的（mTOR）の阻害は、老化や加齢に関連した病態を遅らせる。ここでは、テロメアが短いテロメラーゼ欠損マウス（G2-Terc）では、mTORC1の標的である肝臓、骨格筋、心臓のリン酸化リボソームS6タンパク質のレベルが増加し、mTOR経路が過剰に活性化されていることを示しています。転写プロファイリングにより、G2-Terc 肝臓における mTOR の活性化が確認された。G2-TercマウスをmTORC1の阻害剤であるラパマイシンで治療すると、野生型コントロールでは寿命が延びるのとは対照的に、生存率が低下する。G3-TercマウスのmTORC1下流のS6キナーゼ1を欠損させると、S6K1雌マウスの寿命延長とは対照的に、寿命が減少した。これらの知見は、テロメアが短い状況下ではmTORが生存に重要であり、その阻害はこの状況下では劇症的であることを示している。これらの結果は、致命的に短いテロメアを特徴とするヒト症候群の場合に臨床的に興味深いものである。

Telomerase deficiency leads to age-related diseases and shorter lifespans. Inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) delays aging and age-related pathologies. Here, we show that telomerase deficient mice with short telomeres (G2-Terc) have an hyper-activated mTOR pathway with increased levels of phosphorylated ribosomal S6 protein in liver, skeletal muscle and heart, a target of mTORC1. Transcriptional profiling confirms mTOR activation in G2-Terc livers. Treatment of G2-Terc mice with rapamycin, an inhibitor of mTORC1, decreases survival, in contrast to lifespan extension in wild-type controls. Deletion of mTORC1 downstream S6 kinase 1 in G3-Terc mice also decreases longevity, in contrast to lifespan extension in single S6K1 female mice. These findings demonstrate that mTOR is important for survival in the context of short telomeres, and that its inhibition is deleterious in this setting. These results are of clinical interest in the case of human syndromes characterized by critically short telomeres.