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乳酸脱水素酵素阻害はIL-21と相乗的に作用し、CD8 T細胞の幹細胞化と抗腫瘍免疫を促進する
Lactate dehydrogenase inhibition synergizes with IL-21 to promote CD8 T cell stemness and antitumor immunity.
PMID: 32123114 PMCID: PMC7084161. DOI: 10.1073/pnas.1920413117.
抄録
インターロイキン（IL）-2とIL-21はCD8 T細胞の分化を二分する。IL-2は末期分化を促進し、腫瘍に対する効果の乏しい細胞を生成するのに対し、IL-21は幹細胞記憶T細胞（T）と抗腫瘍応答を促進する。ここでは、これらのサイトカインによって誘導される発生の違いにおける代謝プログラミングの役割を調べた。IL-2はエフェクター様代謝と好気性解糖を促進し、乳酸脱水素酵素（LDH）と乳酸産生を強力に誘導したが、IL-21は酸化的リン酸化に依存した代謝的に静穏な状態を維持した。LDH 阻害は IL-2 誘導効果を再調整し、ピルビン酸のトリカルボン酸サイクルへの進入を促進し、核内受容体の NR4A ファミリーのメンバーの mRNA 発現を含む終末エフェクターおよび排泄プログラムを阻害した。LDH阻害はIL-21誘導代謝には有意な影響を与えなかったが、IL-21誘導枯渇マーカーLAG3、PD1、2B4、およびTIM3の抑制を含む主要なトランスクリプトーム変化を引き起こした。LDH阻害とIL-21の併用はT細胞の形成を増加させ、その結果、より深い抗腫瘍反応と宿主の生存期間を延長させた。これらの知見は、サイトカインを介したT細胞分化の調節におけるLDHの重要な役割を示しており、養子縁組性T細胞ベースの免疫療法中にLDHを一時的に阻害することで、LDH阻害とIL-21による予期せぬ協力的な抗腫瘍効果が得られる可能性があることを強調している。
Interleukin (IL)-2 and IL-21 dichotomously shape CD8 T cell differentiation. IL-2 drives terminal differentiation, generating cells that are poorly effective against tumors, whereas IL-21 promotes stem cell memory T cells (T) and antitumor responses. Here we investigated the role of metabolic programming in the developmental differences induced by these cytokines. IL-2 promoted effector-like metabolism and aerobic glycolysis, robustly inducing lactate dehydrogenase (LDH) and lactate production, whereas IL-21 maintained a metabolically quiescent state dependent on oxidative phosphorylation. LDH inhibition rewired IL-2-induced effects, promoting pyruvate entry into the tricarboxylic acid cycle and inhibiting terminal effector and exhaustion programs, including mRNA expression of members of the NR4A family of nuclear receptors, as well as and While deletion of prevented development of cells with antitumor effector function, transient LDH inhibition enhanced the generation of memory cells capable of triggering robust antitumor responses after adoptive transfer. LDH inhibition did not significantly affect IL-21-induced metabolism but caused major transcriptomic changes, including the suppression of IL-21-induced exhaustion markers LAG3, PD1, 2B4, and TIM3. LDH inhibition combined with IL-21 increased the formation of T cells, resulting in more profound antitumor responses and prolonged host survival. These findings indicate a pivotal role for LDH in modulating cytokine-mediated T cell differentiation and underscore the therapeutic potential of transiently inhibiting LDH during adoptive T cell-based immunotherapy, with an unanticipated cooperative antitumor effect of LDH inhibition and IL-21.