新生児における薬物の吸収・分布・代謝・排泄に関与する経路の存在意義と種を超えた比較（総説）.腎臓

Ontogeny and Cross-species Comparison of Pathways Involved in Drug Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion in Neonates (Review): Kidney.

• Ruud Bueters
• An Bael
• Elke Gasthuys
• Connie Chen
• Michiel F Schreuder
• Kendall S Frazier

抄録

腎臓は、尿の形成、水の保存、酸塩基平衡、老廃物の排泄など、多くのプロセスにおいて重要な役割を果たしている。腎臓の解剖学的および機能的な発達は、ヒトと動物では異なる成熟時期があり、種によって出生前と出生後の成熟に決定的な違いがある。薬物の吸収、分布、代謝、排泄（ADME）は年齢や成熟度によって異なり、これが毒性や有効性の違いにつながる。新生児/若年者の実験動物試験を計画する際には、新生児/子供と実験動物の腎臓の発達の違いについての十分な知識が不可欠である。ヒトと実験動物のデータを組み合わせて、新生児期前後の腎臓の発達と新生児/小児におけるADMEの複雑さについて、より完全に把握する必要がある。このレビューでは、早産期・期の実験動物と小児における腎臓の発達過程におけるADMEプロセスの発生期と種を超えた違いを検討しています。また、現在知られていることやまだ存在するギャップを特定することで、腎臓におけるADMEの機能性に関する洞察の概要を提供しています。現在、糸球体濾過率、腎血流、集中力などの重要な腎機能特性は一般的によく知られているが、一方で、トランスポーターや代謝の成熟に関する詳細な知識は増えているが、まだ不足している。これらの特性に関する前臨床データはげっ歯類に限定されており、一般的にはトランスポーターや酵素コード遺伝子の発現レベルのみを対象としている。新生児・若年者の毒性試験や有効性試験における動態や毒性を予測するためには、機能レベルでのさらなる知見が必要である。意義。本総説は、新生児・若年者試験の解釈、仮説の立案、実験計画において考慮すべき腎臓での吸収、分布、代謝、排泄特性の種を超えた発達の違いについての知見を提供するものである。

The kidneys play an important role in many processes, including urine formation, water conservation, acid-base equilibrium, and elimination of waste. The anatomic and functional development of the kidney has different maturation time points in humans versus animals, with critical differences between species in maturation before and after birth. Absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) of drugs vary depending on age and maturation, which will lead to differences in toxicity and efficacy. When neonate/juvenile laboratory animal studies are designed, a thorough knowledge of the differences in kidney development between newborns/children and laboratory animals is essential. The human and laboratory animal data must be combined to obtain a more complete picture of the development in the kidneys around the neonatal period and the complexity of ADME in newborns and children. This review examines the ontogeny and cross-species differences in ADME processes in the developing kidney in preterm and term laboratory animals and children. It provides an overview of insights into ADME functionality in the kidney by identifying what is currently known and which gaps still exist. Currently important renal function properties such as glomerular filtration rate, renal blood flow, and ability to concentrate are generally well known, while detailed knowledge about transporter and metabolism maturation is growing but is still lacking. Preclinical data in those properties is limited to rodents and generally covers only the expression levels of transporter or enzyme-encoding genes. More knowledge on a functional level is needed to predict the kinetics and toxicity in neonate/juvenile toxicity and efficacy studies. SIGNIFICANCE STATEMENT: This review provides insight in cross-species developmental differences of absorption, distribution, metabolism, and excretion properties in the kidney, which should be considered in neonate/juvenile study interpretation, hypotheses generation, and experimental design.

Copyright © 2020 by The Author(s).