薬物吸収と薬物相互作用におけるOatp2b1の役割

Role of Oatp2b1 in Drug Absorption and Drug-Drug Interactions.

• Mingqing Chen
• Shuiying Hu
• Yang Li
• Alice A Gibson
• Qiang Fu
• Sharyn D Baker
• Alex Sparreboom

抄録

有機陰イオン輸送ポリペプチド（OATP）2B1は、肝細胞の基底側膜に局在し、腸球で発現している。OATP2B1は、その分布パターンとOATP1B型トランスポーターとの機能的類似性から、様々な外来物質の吸収・排出に関与している可能性がある。フルバスタチンなどのヒドロキシメチルグルタリル-コエンザイムA-CoA還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）を含むいくつかの処方薬は、in vitroではOATP2B1基質であるが、このトランスポーターのin vivoでの関連性を支持する証拠は限られており、そのほとんどは、基質阻害剤との相互作用による薬物動態特性の変化に依存している。この知識不足に対処するために、我々は Oatp2b1 欠損マウスモデルを開発して特徴付け、フルバスタチンの吸収と体内動態に及ぼすこのトランスポーターの影響を評価した。Oatp2b1 の腸内局在性と一致することから、Oatp2b1 の遺伝子欠失または薬理学的阻害はフルバスタチンの吸収を 2～3 倍減少させることがわかった。Oatp2b1 欠損マウスモデルが入手可能になったことは、このトランスポーターが薬物の吸収や薬物-薬物相互作用の可能性にどのように寄与しているかを明らかにする機会を提供するものである。重要な意義。今回の研究により、Oatp2b1欠損マウスは、このトランスポーターの生体内での重要性を研究するための貴重なツールとなることが示唆された。また、OATP2B1 基質と薬物相互作用を引き起こす可能性のあるチロシンキナーゼ阻害剤の中から、OATP2B1 の新規な強力な阻害剤を同定しました。

The organic anion transporting polypeptide (OATP)2B1 is localized on the basolateral membrane of hepatocytes and is expressed in enterocytes. Based on its distribution pattern and functional similarity to OATP1B-type transporters, OATP2B1 might have a role in the absorption and disposition of a range of xenobiotics. Although several prescription drugs, including hydroxymethylglutaryl-coenzyme A-CoA reductase inhibitors (statins) such as fluvastatin, are OATP2B1 substrates in vitro, evidence supporting the in vivo relevance of this transporter remains limited, and most has relied on substrate-inhibitor interactions resulting in altered pharmacokinetic properties of the victim drugs. To address this knowledge deficit, we developed and characterized an Oatp2b1-deficient mouse model and evaluated the impact of this transporter on the absorption and disposition of fluvastatin. Consistent with the intestinal localization of Oatp2b1, we found that the genetic deletion or pharmacological inhibition of Oatp2b1 was associated with decreased absorption of fluvastatin by 2- to 3-fold. The availability of a viable Oatp2b1-deficient mouse model provides an opportunity to unequivocally determine the contribution of this transporter to the absorption and drug-drug interaction potential of drugs. SIGNIFICANCE STATEMENT: The current investigation suggests that mice deficient in Oatp2b1 provide a valuable tool to study the in vivo importance of this transporter. In addition, our studies have identified novel potent inhibitors of OATP2B1 among the class of tyrosine kinase inhibitors, a rapidly expanding class of drugs used in various therapeutic areas that may cause drug-drug interactions with OATP2B1 substrates.

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