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PARP阻害剤Folaparibの手動および自動化されたCu媒介の放射線合成
Manual and automated Cu-mediated radiosynthesis of the PARP inhibitor [F]olaparib.
PMID: 32111986 DOI: 10.1038/s41596-020-0295-7.
抄録
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）は、陽電子放射性核種（例えば、Ｆ）で標識された薬剤を調製するための自動化されたプロトコルに依存した核画像診断法である。近年、従来の放射化学を適用することではアクセスが困難な薬剤のＦ標識のための新しい反応、例えば、不活性化されていない（ヘテロ）アレーンへのＦの取り込みを必要とするものが登場している。しかし、臨床への翻訳のためのこれらの新しい方法の自動化は、自動化されたモジュール内で新しいF標識法を実装する際に、一般的に手動プロトコルの大規模な変更が必要とされるため、ゆっくりと進行してきた。ここでは、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤[F]オラパリブの自動放射線合成につながったワークフローを説明する。最初に、我々は、保護されたN-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)アリールボロネートエステル前駆体から[F]オラパリブを17％±5％(n = 15;合成時間、135分)の非減衰補正(NDC)活性収率で、最大34.6 GBq/μmolのモル活性(A)で調製するための堅牢な手動プロトコルを確立しました。銅を介在させた F-フルオロデボロン化と脱保護からなるプロセスの自動化は、Eckert & Ziegler Modular-Lab の放射線合成プラットフォームで達成され、[F]オラパリブを 6% ± 5% (n = 3; 合成時間、120 分) の NDC 活性収率、A は 319 GBq/µmol まで得られました。
Positron emission tomography (PET) is a diagnostic nuclear imaging modality that relies on automated protocols to prepare agents labeled with a positron-emitting radionuclide (e.g., F). In recent years, new reactions have appeared for the F-labeling of agents that are difficult to access by applying traditional radiochemistry, for example those requiring F incorporation into unactivated (hetero)arenes. However, automation of these new methods for translation to the clinic has progressed slowly because extensive modification of manual protocols is typically required when implementing novel F-labeling methodologies within automated modules. Here, we describe the workflow that led to the automated radiosynthesis of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor [F]olaparib. First, we established a robust manual protocol to prepare [F]olaparib from the protected N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl (SEM) arylboronate ester precursor in a 17% ± 5% (n = 15; synthesis time, 135 min) non-decay-corrected (NDC) activity yield, with molar activity (A) up to 34.6 GBq/µmol. Automation of the process, consisting of copper-mediated F-fluorodeboronation followed by deprotection, was achieved on an Eckert & Ziegler Modular-Lab radiosynthesis platform, affording [F]olaparib in a 6% ± 5% (n = 3; synthesis time, 120 min) NDC activity yield with A up to 319 GBq/µmol.