IL2遺伝子治療による前処置はマウスの黄色ブドウ球菌関節炎を緩和する

Pre-treatment with IL2 gene therapy alleviates Staphylococcus aureus arthritis in mice.

• Berglind Bergmann
• Ying Fei
• Pernilla Jirholt
• Zhicheng Hu
• Maria Bergquist
• Abukar Ali
• Catharina Lindholm
• Olov Ekwall
• Guillaume Churlaud
• David Klatzmann
• Tao Jin
• Inger Gjertsson

抄録

背景:

黄色ブドウ球菌（S. aureus）関節炎は最も有害な関節疾患の一つであり、数日以内に重度の関節破壊を引き起こすことが知られている。我々は、T調節細胞（Tregs）の拡張コンパートメントを介して補助的な免疫調節を提供することで、宿主免疫応答の防御性を維持しつつ、有害な側面を減衰させることができるという仮説を立てた。低用量のインターロイキン2（IL2）の投与はTregsを優先的に拡張させ、いくつかの自己免疫疾患の治療法として研究されている。我々は、敗血症性関節炎におけるIL2とTregsの役割を、S. aureus関節炎の血液原性スプリードの確立されたマウスモデルを用いて評価することを目的としています。

BACKGROUND: Staphylococcus aureus (S. aureus) arthritis is one of the most detrimental joint diseases known and leads to severe joint destruction within days. We hypothesized that the provision of auxiliary immunoregulation via an expanded compartment of T regulatory cells (Tregs) could dampen detrimental aspects of the host immune response whilst preserving its protective nature. Administration of low-dose interleukin 2 (IL2) preferentially expands Tregs, and is being studied as a treatment choice in several autoimmune conditions. We aimed to evaluate the role of IL2 and Tregs in septic arthritis using a well-established mouse model of haematogenously spred S. aureus arthritis.

方法:

C57BL/6またはNMRIマウス我々は、S. aureus LS-1またはNewmanとIL2とTregsの役割の定義された用量を静脈内（iv）注射し、以下のアプローチによって評価した。IL2は、S. aureus接種前に組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)の腹腔内注射により内因性に送達され、Tregsは、抗CD25抗体を用いてS. aureus関節炎の前および期間中に枯渇され、Tregsは、S. aureus関節炎の誘導前に養子移植され、最後に、組換えIL2は、S. aureus注入後3日目から始まる治療法として使用されました。研究結果は、生存率、体重変化、細菌クリアランス、関節損傷などであった。

METHODS: C57BL/6 or NMRI mice we intravenously (iv) injected with a defined dose of S. aureus LS-1 or Newman and the role of IL2 and Tregs were assessed by the following approaches: IL2 was endogenously delivered by intraperitoneal injection of a recombinant adeno-associated virus vector (rAAV) before iv S. aureus inoculation; Tregs were depleted before and during S. aureus arthritis using antiCD25 antibodies; Tregs were adoptively transferred before induction of S. aureus arthritis and finally, recombinant IL2 was used as a treatment starting day 3 after S. aureus injection. Studied outcomes included survival, weight change, bacterial clearance, and joint damage.

結果:

疾患発症前にIL2遺伝子治療によって誘導されたTregsの拡大は、Tregsの割合の増加が関節炎の重症度と全身の炎症反応を低下させ、同時に宿主の感染症クリア能力を維持しているため、S. aureus感染に対する宿主の抵抗性を損なうことはない。

RESULTS: Expansion of Tregs induced by IL2 gene therapy prior to disease onset does not compromise host resistance to S. aureus infection, as the increased proportions of Tregs reduced the arthritis severity as well as the systemic inflammatory response, while simultaneously preserving the host's ability to clear the infection.

結論:

IL2遺伝子治療による前処置は、有害な免疫応答を弱め、適切な宿主防御を維持することで、マウスモデルのS. aureus敗血症性関節炎を緩和する。

CONCLUSIONS: Pre-treatment with IL2 gene therapy dampens detrimental immune responses but preserves appropriate host defense, which alleviates S. aureus septic arthritis in a mouse model.