抗下垂体および抗視床下部自己抗体と炎症および外傷性脳損傷を持つ男性における持続的な性腺機能低下症との関連

Anti-Pituitary and Anti-Hypothalamus Autoantibody Associations with Inflammation and Persistent Hypogonadotropic Hypogonadism in Men with Traumatic Brain Injury.

• Sushupta M Vijapur
• Zhihui Yang
• David J Barton
• Leah Vaughan
• Nabil Awan
• Raj G Kumar
• Byung-Mo Oh
• Sarah L Berga
• Kevin K Wang
• Amy K Wagner

抄録

外傷性脳損傷（TBI）は、持続的な性腺刺激低下症（PHH）や予後不良を引き起こす可能性がある。我々は、自己免疫および炎症性機序が PHH の発症に寄与していると仮説を立てた。中等度から重度のTBIを受けた男性（=143人）を健康な男性（=39人）と比較した。TBI群では、受傷後1-12ヵ月後に血液サンプルを提出した(=1225)。TBI群と健常対照群(=39)の血液サンプルは、テストステロン(T)と黄体形成ホルモン(LH)を測定し、PHHの状態を判定した。TBI検体と対照検体については、免疫グロブリンM（IgM）/免疫グロブリンG（IgG）抗下垂体自己抗体（APA）と抗視床下部自己抗体（AHA）を測定した。APAおよびAHAに対する組織抗原特異性は、免疫組織化学（IHC）により確認された。グリア線維細管酸タンパク質（GFAP）（AGA）に対するIgMおよびIgG自己抗体を評価し、TBIに対する一般化した自己免疫反応としてのAPAおよびAHA産生を評価し、APAおよびAHAのPHH状態に対する特異性を評価した。炎症性マーカーパネルを用いて、自己抗体プロファイルとPHCの状態との関係を評価した。TBIを受けた51人の男性（36％）にPHCが認められた。TBIとPHHの両方の状態によるT値の加齢に伴う低下が観察された。負傷男性は、APA IgM、APA IgG、AHA IgM、AHA IgG、AGA IgM、AGA IgGが対照群より高値であった（<0.0001全比較）。しかし、多変量解析では、APA IgM（=0.03）とAHA IgM（=0.03）のみが非PHH群よりもPHH群の方が低値であった。PHHの状態によるIgG値の差は認められなかった。複数の炎症性マーカーはIgM自己抗体産生と正の相関を示した。PHHは、可溶性腫瘍壊死因子受容体I/II（sTNFRI、sTNFRII）、活性化制御、正常T細胞発現・分泌（RANTES）、可溶性インターロイキン2受容体α（sIL-2Rα）レベルの上昇と関連していた。PHHの非存在下でのより高いIgM APAとAHAは、AGAではなく、神経内分泌組織特異的IgM自己抗体産生がPHH発症後のTBIに対して有益な、あるいは修復的役割を果たしていることを示唆している。

Traumatic brain injury (TBI) and can lead to persistent hypogonadotropic hypogonadism (PHH) and poor outcomes. We hypothesized that autoimmune and inflammatory mechanisms contribute to PHH pathogenesis. Men with moderate-to-severe TBI ( = 143) were compared with healthy men ( = 39). The TBI group provided blood samples 1-12 months post-injury ( = 1225). TBI and healthy control ( = 39) samples were assayed for testosterone (T) and luteinizing hormone (LH) to adjudicate PHH status. TBI samples 1-6 months post-injury and control samples were assayed for immunoglobulin M (IgM)/immunoglobulin G (IgG) anti-pituitary autoantibodies (APA) and anti-hypothalamus autoantibodies (AHA). Tissue antigen specificity for APA and AHA was confirmed via immunohistochemistry (IHC). IgM and IgG autoantibodies for glial fibrillary acid protein (GFAP) (AGA) were evaluated to gauge APA and AHA production as a generalized autoimmune response to TBI and to evaluate the specificity of APA and AHA to PHH status. An inflammatory marker panel was used to assess relationships to autoantibody profiles and PHH status. Fifty-one men with TBI (36%) had PHH. An age-related decline in T levels by both TBI and PHH status were observed. Injured men had higher APA IgM, APA IgG, AHA IgM, AHA IgG, AGA IgM, and AGA IgG than controls ( < 0.0001 all comparisons). However, only APA IgM ( = 0.03) and AHA IgM ( = 0.03) levels were lower in the PHH than in the non-PHH group in multivariate analysis. There were no differences in IgG levels by PHH status. Multiple inflammatory markers were positively correlated with IgM autoantibody production. PHH was associated with higher soluble tumor-necrosis-factor receptors I/II, (sTNFRI, sTNFRII), regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted (RANTES) and soluble interleukin-2-receptor-alpha (sIL-2Rα) levels. Higher IgM APA, and AHA, but not AGA, in the absence of PHH may suggest a beneficial or reparative role for neuroendocrine tissue-specific IgM autoantibody production against PHH development post-TBI.