IDOの阻害は、光線力学的治療と組み合わせることで、マウスのIL-6依存性全身炎症を引き起こす

Inhibition of IDO leads to IL-6-dependent systemic inflammation in mice when combined with photodynamic therapy.

• Malgorzata Wachowska
• Joanna Stachura
• Katarzyna Tonecka
• Klaudyna Fidyt
• Agata Braniewska
• Zuzanna Sas
• Iwona Kotula
• Tomasz Piotr Rygiel
• Louis Boon
• Jakub Golab
• Angelika Muchowicz

抄録

光力学的治療（PDT）による抗腫瘍免疫応答の活性化が治療成績に重要であることが以前に報告されている。過度のPDT媒介性炎症は、組織を破壊から保護する免疫抑制機構を伴う。したがって、PDTの最終的な効果は、免疫応答の養子アームの活性化と一連の活性化された免疫抑制機構との間のバランスに強く依存する。ここでは、フローサイトメトリーと機能試験を用いて、PDT後の腫瘍関連ミエロイド細胞の免疫抑制活性を評価する。我々は、PDTとインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO)阻害剤を併用した場合の抗腫瘍性を、マウス4T1およびE0771同所性乳癌モデルにおいて検討した。PDT後に上昇したIDOの発現が、T調節細胞の分極に影響を与え、自然免疫応答に影響を与えることを見出した。我々の結果は、治療スキームによっては、PDT後のIDO誘導免疫抑制機構を克服することが有益であるか、または全身的な毒性反応をもたらす可能性があることを示している。PDT後まもなくのIDOの阻害は、IL-6依存性の毒性反応を活性化し、抗IL-6抗体の使用によって減少させることができる。これらの結果は、がんの免疫療法の魅力的なターゲットであるIDOの生理的役割をより深く研究することが非常に重要であることを強調している。

It was previously reported that the activation of antitumor immune response by photodynamic therapy (PDT) is crucial for its therapeutic outcome. Excessive PDT-mediated inflammation is accompanied by immunosuppressive mechanisms that protect tissues from destruction. Thus, the final effect of PDT strongly depends on the balance between the activation of an adoptive arm of immune response and a range of activated immunosuppressive mechanisms. Here, with flow cytometry and functional tests, we evaluate the immunosuppressive activity of tumor-associated myeloid cells after PDT. We investigate the antitumor potential of PDT combined with indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO) inhibitor in the murine 4T1 and E0771 orthotopic breast cancer models. We found that the expression of IDO, elevated after PDT, affects the polarization of T regulatory cells and influences the innate immune response. Our results indicate that, depending on a therapeutic scheme, overcoming IDO-induced immunosuppressive mechanisms after PDT can be beneficial or can lead to a systemic toxic reaction. The inhibition of IDO, shortly after PDT, activates IL-6-dependent toxic reactions that can be diminished by the use of anti-IL-6 antibodies. Our results emphasize that deeper investigation of the physiological role of IDO, an attractive target for immunotherapies of cancer, is of great importance.