肺の発生と疾患における非カノニカルWnt平面細胞極性シグナリング

Noncanonical Wnt planar cell polarity signaling in lung development and disease.

• Eszter K Vladar
• Melanie Königshoff

抄録

平面細胞極性（PCP）シグナル伝達経路は、体軸や組織・器官の複雑な三次元構造を形成するために重要な、移動、非対称分裂、形態学的分極などの方向性細胞の行動を制御する強力な発生制御因子である。PCPは、正則的なWntカスケードで観察されるβ-カテニン駆動遺伝子発現の不在下でのWntリガンドとFrizzledファミリー受容体の関与のために、非正則的なWnt経路と考えられている。PCPのメカニズムの中心にあるのは、組織全体の軸に沿って細胞内で分子の非対称性を発生させることができるタンパク質複合体であり、それは偏光したアクチンと微小管の細胞骨格ダイナミクスに変換されます。PCPは、呼吸器系における発生、恒常性、疾患プロセスの重要な調節因子として浮上してきました。PCPは、分岐形態形成時に細胞の方向性突出運動を制御することにより、肺の精巧に分岐した構造を作成するために他のシグナル伝達経路に沿って作用する。PCPは、気道上皮で動作し、解剖学的に指示された粘膜クリアランスのための気道軸に沿って呼吸繊毛の向きを確立し、維持するために。また、肺血管系の確立を制御します。成人組織では、PCPの機能不全は、主に再生創傷治癒中の適切な組織構造と機能の破壊と異常な細胞移動に起因する、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺動脈性肺高血圧症などの様々な慢性肺疾患にリンクされています。これらの（障害された）PCPのメカニズムのより良い理解は、完全に慢性肺疾患におけるPCPをターゲットとした治療の機会を活用するために必要です。

The planar cell polarity (PCP) signaling pathway is a potent developmental regulator of directional cell behaviors such as migration, asymmetric division and morphological polarization that are critical for shaping the body axis and the complex three-dimensional architecture of tissues and organs. PCP is considered a noncanonical Wnt pathway due to the involvement of Wnt ligands and Frizzled family receptors in the absence of the beta-catenin driven gene expression observed in the canonical Wnt cascade. At the heart of the PCP mechanism are protein complexes capable of generating molecular asymmetries within cells along a tissue-wide axis that are translated into polarized actin and microtubule cytoskeletal dynamics. PCP has emerged as an important regulator of developmental, homeostatic and disease processes in the respiratory system. It acts along other signaling pathways to create the elaborately branched structure of the lung by controlling the directional protrusive movements of cells during branching morphogenesis. PCP operates in the airway epithelium to establish and maintain the orientation of respiratory cilia along the airway axis for anatomically directed mucociliary clearance. It also regulates the establishment of the pulmonary vasculature. In adult tissues, PCP dysfunction has been linked to a variety of chronic lung diseases such as cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, and idiopathic pulmonary arterial hypertension, stemming chiefly from the breakdown of proper tissue structure and function and aberrant cell migration during regenerative wound healing. A better understanding of these (impaired) PCP mechanisms is needed to fully harness the therapeutic opportunities of targeting PCP in chronic lung diseases.

© 2020 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.