Adrenomedullinは高酸素誘発実験気管支肺異形成と肺高血圧の解消に必要であることを明らかにした

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Am. J. Pathol..2020 03;190(3):711-722. S0002-9440(20)30014-6. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.11.011.Epub 2020-02-21.

Adrenomedullinは高酸素誘発実験気管支肺異形成と肺高血圧の解消に必要であることを明らかにした

Adrenomedullin Is Necessary to Resolve Hyperoxia-Induced Experimental Bronchopulmonary Dysplasia and Pulmonary Hypertension in Mice.

Renuka T Menon
Amrit Kumar Shrestha
Corey L Reynolds
Roberto Barrios
Kathleen M Caron
Binoy Shivanna

PMID: 32093901 PMCID: PMC7074343. DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.11.011.

抄録

気管支肺異形成（BPD）-関連肺高血圧症（PH）は、異常な血管新生と肺損傷の治癒障害を特徴とする乳幼児期の肺疾患である。アドレノメデュリン（AM）は、カルシトニン受容体様受容体と受容体活性修飾蛋白質2を介してシグナルを伝達し、肺障害の開始を調節する。しかし、アドレノメデュリン（AM）が肺損傷の回復に果たす役割や血管新生を制御するメカニズムは明らかにされていない。その結果、AMは内皮一酸化窒素合成酵素（NOS3）を介して、高酸素血症によるBPDやPHを解消すると考えられた。AM不足マウス（ADM）またはADM欠損マウス（ADM）を産後1日目から14日目までの間、正常酸素曝露または高酸素曝露に曝露し、高酸素曝露マウスをさらに56日間正常酸素曝露下で回復させた。肺損傷および発生とPHを異なる時点で定量化した。ヒト肺微小血管内皮細胞もまた、ＮＯＳ３経路および血管新生に対するＡＭシグナル伝達の効果を調べるために使用した。肺血管およびNOS3発現はADMマウスと比較して減少し、高酸素誘発BPDおよびPHの程度はADMマウスで増加した。高酸素誘発性アポトーシスおよびPHは、ADMマウスではそれぞれPND14およびPND70により消失したが、ADMマウスでは消失しなかった。ADM、カルシトニン受容体様受容体、受容体活性修飾蛋白質2をinvitroでノックダウンすると、NOS3発現、一酸化窒素生成、血管新生が減少した。さらに、NOS3のノックダウンはAMの血管新生を阻害した。以上の結果から、AMはNOS3を介して高酸素肺障害を解決することが示唆された。

Bronchopulmonary dysplasia (BPD)-associated pulmonary hypertension (PH) is an infantile lung disease characterized by aberrant angiogenesis and impaired resolution of lung injury. Adrenomedullin (AM) signals through calcitonin receptor-like receptor and receptor activity-modifying protein 2 and modulates lung injury initiation. However, its role in lung injury resolution and the mechanisms by which it regulates angiogenesis remain unclear. Consequently, we hypothesized that AM resolves hyperoxia-induced BPD and PH via endothelial nitric oxide synthase (NOS3). AM-sufficient (ADM) or -deficient (ADM) mice were exposed to normoxia or hyperoxia through postnatal days (PNDs) 1 to 14, and the hyperoxia-exposed mice were allowed to recover in normoxia for an additional 56 days. Lung injury and development and PH were quantified at different time points. Human pulmonary microvascular endothelial cells were also used to examine the effects of AM signaling on the NOS3 pathway and angiogenesis. Lung blood vessels and NOS3 expression decreased and the extent of hyperoxia-induced BPD and PH increased in ADM mice compared with ADM mice. Hyperoxia-induced apoptosis and PH resolved by PND14 and PND70, respectively, in ADM mice but not in ADM mice. Knockdown of ADM, calcitonin receptor-like receptor, and receptor activity-modifying protein 2 in vitro decreased NOS3 expression, nitric oxide generation, and angiogenesis. Furthermore, NOS3 knockdown abrogated the angiogenic effects of AM. Collectively, these results indicate that AM resolves hyperoxic lung injury via NOS3.