VDAC1 ベースの R-Tf-D-LP4 ペプチドは糖尿病の治療薬として期待されています

The VDAC1-based R-Tf-D-LP4 Peptide as a Potential Treatment for Diabetes Mellitus.

• Srinivas Pittala
• Idan Levy
• Soumasree De
• Swaroop Kumar Pandey
• Nataly Melnikov
• Tehila Hyman
• Varda Shoshan-Barmatz

抄録

糖尿病は、疫病的な割合に近づいている代謝性疾患です。非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、2型糖尿病、肥満、心血管疾患などの代謝性疾患と定期的に共存しています。最近、我々は、電圧依存性アニオンチャネル1（VDAC1）がNAFLDに関与していることを明らかにしました。VDAC1はミトコンドリア外膜タンパク質で、ミトコンドリアのゲートキーパーとして機能し、代謝やエネルギーの恒常性を制御するとともに、ミトコンドリアと細胞の他の部分との間のクロストークにも関与しています。VDACはミトコンドリアを介したアポトーシスにも関与している。ここで、我々はVDAC1ベースのペプチド、R-Tf-D-LP4は、ストレプトゾトシン（STZ）と高脂肪食32（STZ/HFD-32）の投与は、2型糖尿病（T2D）とNAFLDの表現型の両方につながったNAFLDマウスモデルのいくつかのパラメータに影響を与えることを実証しています。我々は、糖尿病に焦点を当て、STZ/HFD-32を給餌したマウスのR-Tf-D-LP4ペプチド処理が、上昇した血糖値を正常値に近いレベルに戻し、未処理のコントロールと比較して、膵島の数および平均サイズ、およびそれらのインスリン含量を増加させたことを示した。また、グルコーストランスポーター２型について膵島を染色した場合も同様の結果が得られた。さらに、R-Tf-D-LP4ペプチドは、肥満（ob）遺伝子の変異に起因する肥満、糖尿病、および代謝症状を表示するマウスにおいて、上昇したグルコースレベルを減少させた。ペプチドによる内分泌膵臓表現型の改善の原因を探るため、増殖マーカーであるKi-67の発現量を解析したところ、R-Tf-D-LP4ペプチドを投与したSTZ/HFD-32マウスの膵島でKi-67の発現量が増加していることがわかりました。さらに、STZ/HFD-32給餌マウスにペプチド処理を行うと、インスリンをコードする遺伝子の発現を増強するβ細胞成熟分化PDX1転写因子の発現が増加し、膵島の発育、機能、増殖、膵臓のグルコースホメオスタシスの維持に必須であることが明らかになった。この増加は主にβ細胞で発生しており、R-Tf-D-LP4 ペプチド処理後のβ細胞の増加の原因はβ細胞の増殖にある可能性が高いことが示唆されました。これらの結果は、VDAC1をベースとしたR-Tf-D-LP4ペプチドが糖尿病の治療薬としての可能性を示唆しています。

Diabetes mellitus is a metabolic disorder approaching epidemic proportions. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) regularly coexists with metabolic disorders, including type 2 diabetes, obesity, and cardiovascular disease. Recently, we demonstrated that the voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) is involved in NAFLD. VDAC1 is an outer mitochondria membrane protein that serves as a mitochondrial gatekeeper, controlling metabolic and energy homeostasis, as well as crosstalk between the mitochondria and the rest of the cell. It is also involved in mitochondria-mediated apoptosis. Here, we demonstrate that the VDAC1-based peptide, R-Tf-D-LP4, affects several parameters of a NAFLD mouse model in which administration of streptozotocin (STZ) and high-fat diet 32 (STZ/HFD-32) led to both type 2 diabetes (T2D) and NAFLD phenotypes. We focused on diabetes, showing that R-Tf-D-LP4 peptide treatment of STZ/HFD-32 fed mice restored the elevated blood glucose back to close to normal levels, and increased the number and average size of islets and their insulin content as compared to untreated controls. Similar results were obtained when staining the islets for glucose transporter type 2. In addition, the R-Tf-D-LP4 peptide decreased the elevated glucose levels in a mouse displaying obese, diabetic, and metabolic symptoms due to a mutation in the obese (ob) gene. To explore the cause of the peptide-induced improvement in the endocrine pancreas phenotype, we analyzed the expression levels of the proliferation marker, Ki-67, and found it to be increased in the islets of STZ/HFD-32 fed mice treated with the R-Tf-D-LP4 peptide. Moreover, peptide treatment of STZ/HFD-32 fed mice caused an increase in the expression of β-cell maturation and differentiation PDX1 transcription factor that enhances the expression of the insulin-encoding gene, and is essential for islet development, function, proliferation, and maintenance of glucose homeostasis in the pancreas. This increase occurred mainly in the β-cells, suggesting that the source of their increased number after R-Tf-D-LP4 peptide treatment was most likely due to β-cell proliferation. These results suggest that the VDAC1-based R-Tf-D-LP4 peptide has potential as a treatment for diabetes.