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動静脈奇形に関連したエクソソーム長ノンコーディングRNAネットワークの制御異常の網羅的解析
Comprehensive analysis of dysregulated exosomal long non-coding RNA networks associated with arteriovenous malformations.
PMID: 32087271 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144482.
抄録
動静脈奇形（AVM）は先天性の血管病変であり、治療後に増悪・再発する傾向が強く、その発生機序は謎に包まれている。本研究では、エクソソソームのロングノンコーディングRNA（lncRNA）とmRNAの発現を調べ、AVMsにおける競争的内因性RNA制御ネットワークを構築した。倫理的承認を得て、すべての参加者を含める前にインフォームドコンセントを得た。2018年5月から11月にかけて、中国の上海第九人民病院でAVM患者と健常対照者から血液サンプルを採取し、全エクソソームを単離して検証した。微分的に発現したエクソソソームlncRNAとmRNAをRNA-seqで検出し、バイオインフォマティクス法で分析し、qRT-PCRで検証した。競合的な内因性RNA制御ネットワークが構築された。捕獲された細胞外小胞の特徴はエクソソームの特徴と一致していた。その結果、AVMのエクソソソームでは、117のエクソソソーム制御異常lnRNAと1159のエクソソソーム制御異常mRNAが同定された。また、Gene Ontology (GO)の用語であるhaemopoiesisとneuron projection developmentのネガティブレギュレーションは、エクソソソームのシス型lncRNAに関連して有意に濃縮されていた。また、制御異常のあるエクソソソームmRNAについては、199のGO用語と80のKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)パスウェイの合計が濃縮されていた。エクソソソームlncRNA-miRNA-mRNA関連ceRNA制御ネットワークでは、上位3つの重要なモジュールには、制御異常エクソソソームlncRNAが31個、制御異常エクソソームmRNAが114個関与しており、Rap 1、Ras、MAPKシグナル伝達経路、血小板活性化KEGG経路に濃縮されていた。本研究は、AVMsにおける制御異常エクソソソームlncRNAとmRNAを網羅的に同定し、AVMsにおける制御異常lncRNAとmRNAパターンの関与を明らかにし、エクソソソーム競合性内因性RNA制御ネットワークを構築した。
Arteriovenous malformations (AVMs) are congenital vascular lesions with a high tendency for aggravation and recurrence after treatment, and their genesis remains enigmatic. In this study, we investigated exosomal long non-coding RNA (lncRNA) and mRNA expression and constructed a competitive endogenous RNA regulatory network in AVMs. Ethics approval was provided, and informed written consent was given prior to the inclusion of all participants. Blood samples were obtained from patients with AVMs and healthy controls at Shanghai Ninth People's Hospital, China, from May to November 2018, and total exosomes were isolated and validated. Differentially expressed exosomal lncRNAs and mRNAs were detected by RNA-seq, analysed by bioinformatic methods and validated by qRT-PCR. A competitive endogenous RNA regulatory network was constructed. The characteristics of the captured extracellular vesicles conformed to the features of exosomes. A total of 117 dysregulated exosomal lncRNAs and 1159 dysregulated exosomal mRNAs were identified in AVMs. qRT-PCR demonstrated that the exosomal lncRNAs MIR4435-1HG, LINC00657, LOC101927854 and SEPT5-GP1BB were upregulated in AVM exosomes. The Gene Ontology (GO) terms haemopoiesis and negative regulation of neuron projection development were significantly enriched in relation to dysregulated exosomal cis lncRNAs. A total of 199 GO terms and 80 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways were enriched for the dysregulated exosomal mRNAs. In the exosomal lncRNA-miRNA-mRNA-related ceRNA regulatory network, the top 3 significant modules involved 31 dysregulated exosomal lncRNAs and 114 dysregulated exosomal mRNAs, which were enriched in the Rap 1, Ras, MAPK signalling pathways and platelet activation KEGG pathway. This study comprehensively identified dysregulated exosomal lncRNAs and mRNAs in AVMs, demonstrated the involvement of dysregulated lncRNA and mRNA patterns in AVMs and constructed an exosomal competitive endogenous RNA regulatory network.
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