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チトクロームP450酸化還元酵素がフェロプトーシスのリン脂質過酸化に寄与していることを明らかにした
Cytochrome P450 oxidoreductase contributes to phospholipid peroxidation in ferroptosis.
PMID: 32080622 PMCID: PMC7353921. DOI: 10.1038/s41589-020-0472-6.
抄録
フェロプトーシスは、腎臓、肝臓、脳を含む様々な組織の変性疾患に広く関与しており、複数の原発性および治療抵抗性の癌において標的となり得る脆弱性である。リン脂質過酸化物の細胞膜への蓄積はフェロプトーシスの特徴であり、その速度を決定づけるものであるが、脂質過酸化に寄与する酵素の特徴はまだ十分に解明されていない。本研究では、ゲノムワイドなCRISPR-Cas9を用いたサプレッサースクリーニングを用いて、シトクロムP450酸化還元酵素(POR)を、フェロプトーシスに先天的または誘導的に感受性を示す癌細胞においてフェロプトーシス細胞死に必要な酵素であることを明らかにした。本研究では、がん細胞においてPORを遺伝子的に枯渇させることで、様々な細胞株や細胞状態の中で、異なるフェロプトーシス誘導機構に応答してフェロプトーシスに寄与していることを明らかにしました。本研究では、がん細胞内の脂質過酸化反応のメカニズムを明らかにすることで、フェロプトーシスの発生に寄与していることを明らかにしました。本研究では、POR がフェロプトーシスの重要なメディエーターであり、抗フェロプトーシス治療薬の開発のための標的となる可能性があることを示唆しています。
Ferroptosis is widely involved in degenerative diseases in various tissues including kidney, liver and brain, and is a targetable vulnerability in multiple primary and therapy-resistant cancers. Accumulation of phospholipid hydroperoxides in cellular membranes is the hallmark and rate-limiting step of ferroptosis; however, the enzymes contributing to lipid peroxidation remain poorly characterized. Using genome-wide, CRISPR-Cas9-mediated suppressor screens, we identify cytochrome P450 oxidoreductase (POR) as necessary for ferroptotic cell death in cancer cells exhibiting inherent and induced susceptibility to ferroptosis. By genetic depletion of POR in cancer cells, we reveal that POR contributes to ferroptosis across a wide range of lineages and cell states, and in response to distinct mechanisms of ferroptosis induction. Using systematic lipidomic profiling, we further map POR's activity to the lipid peroxidation step in ferroptosis. Hence, our work suggests that POR is a key mediator of ferroptosis and potential druggable target for developing antiferroptosis therapeutics.