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リンパ管腫性筋腫症を治療するための養子性T細胞移植
Adoptive T-Cell Transfer to Treat Lymphangioleiomyomatosis.
PMID: 32078336 DOI: 10.1165/rcmb.2019-0117OC.
抄録
リンパ管腫性筋腫症（LAM）の患者は、神経内分泌細胞マーカーを特徴とする平滑筋様の腫瘍性細胞に関連した肺嚢胞を発症する。この疾患は、閉経前の女性に優先的に発症する。既存の治療法ではLAMは治癒しない。gp100はLAM病変で発現する診断マーカーであることから、我々はTCRトランスジェニックT細胞を用いてこの免疫原性糖タンパク質を標的とすることを提案した。LAMの基礎となる遺伝子変異を再現するために、高齢のヘテロ接合マウスから腎臓腫瘍細胞を培養し、レンチウイルス導入により安定なgp100発現細胞株を作製した。主要組織適合性複合体にマッチしたTCRトランスジェニックpmel-1マウスからT細胞を分離し、細胞毒性を測定したところ、48時間以内に80％の細胞毒性が認められた。抗原特異的な細胞毒性は pmel-1 TCR トランスジェニックマウス T 細胞を用いても同様に観察され、トランスジェニック T 細胞も同様に LAM の治療に有用であることが示唆された。静脈注射では、ゆっくりと成長するgp100 LAM様細胞は肺結節を形成し、重度の複合免疫不全/ベージュマウスでは容易に検出可能であった。gp100反応性T細胞をマウスに移植すると、野生型ではなく、抗PD-1治療が行われていない場合でも、確立した肺腫瘍を有意に縮小させることができた。これらの結果は、LAMの肺病変を除去するための養子移植T細胞の治療の可能性を示している。
Patients with lymphangioleiomyomatosis (LAM) develop pulmonary cysts associated with neoplastic, smooth muscle-like cells that feature neuroendocrine cell markers. The disease preferentially affects premenopausal women. Existing therapeutics do not cure LAM. As gp100 is a diagnostic marker expressed by LAM lesions, we proposed to target this immunogenic glycoprotein using TCR transgenic T cells. To reproduce the genetic mutations underlying LAM, we cultured kidney tumor cells from aged heterozygous mice and generated a stable gp100-expressing cell line by lentiviral transduction. T cells were isolated from major histocompatibility complex-matched TCR transgenic pmel-1 mice to measure cytotoxicity , and 80% cytotoxicity was observed within 48 hours. Antigen-specific cytotoxicity was likewise observed using pmel-1 TCR-transduced mouse T cells, suggesting that transgenic T cells may likewise be useful to treat LAM . On intravenous injection, slow-growing gp100 LAM-like cells formed lung nodules that were readily detectable in severe combined immunodeficient/beige mice. Adoptive transfer of gp100-reactive but not wild-type T cells into mice significantly shrunk established lung tumors, even in the absence of anti-PD-1 therapy. These results demonstrate the treatment potential of adoptively transferred T cells to eliminate pulmonary lesions in LAM.