ミトコンドリア8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシンと2型糖尿病患者の冠動脈疾患

Mitochondrial 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and coronary artery disease in patients with type 2 diabetes mellitus.

• Xue-Bin Wang
• Ning-Hua Cui
• Xia'nan Liu
• Xin Liu

抄録

背景:

ミトコンドリアDNA（mtDNA）の酸化損傷のバイオマーカーであるミトコンドリア8-ヒドロキシ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）が糖尿病患者における冠動脈疾患（CAD）の発症に寄与しているかどうかについては、ほとんど知られていない。ここでは、2型糖尿病（T2DM）患者の閉塞性CAD、冠動脈狭窄の重症度、心血管バイオマーカー、冠動脈再灌流後の1年間の有害転帰と白血球中のmtDNA 8-OHdGとの関連を検討した。

BACKGROUND: Little is known about whether mitochondria 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), a biomarker of mitochondrial DNA (mtDNA) oxidative damage, contributes to the development of coronary artery disease (CAD) in diabetic patients. Here, we explored the associations of mtDNA 8-OHdG in leukocytes with obstructive CAD, coronary stenosis severity, cardiovascular biomarkers, and 1-year adverse outcomes after coronary revascularization in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).

方法:

狭心症または狭心症に相当する症状のために冠動脈造影を受けた T2DM 患者 1920 例の連続した患者を対象に，閉塞性 CAD の存在，狭窄度が 50%以上の病変血管数，修正 Gensini スコアを横断的に評価した；mtDNA 8-OHdG のレベルを定量的 PCR で定量化した．その後、冠動脈血行再建術を受けた糖尿病患者1920人中701人を1年間のプロスペクティブ追跡調査を行い、主要な心血管系および脳の有害事象（MACCEs）を記録した。また、高グルコース培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）におけるmtDNA酸化損傷の影響を観察するためにin vitro実験を行った。

METHODS: In a total of 1920 consecutive patients with T2DM who underwent coronary angiography due to symptoms of angina or angina equivalents, the presence of obstructive CAD, the number of diseased vessels with ≥ 50% stenosis, and modified Gensini score were cross-sectionally evaluated; the level of mtDNA 8-OHdG was quantified by quantitative PCR. Then, 701 of 1920 diabetic patients who further received coronary revascularization completed 1-year prospective follow-up to document major adverse cardiovascular and cerebral events (MACCEs). In vitro experiments were also performed to observe the effects of mtDNA oxidative damage in high glucose-cultured human umbilical vein endothelial cells (HUVECs).

結果:

断面的には、mtDNA 8-OHdGの増加は閉塞性CADのオッズの増加（オッズ比[OR] 1.38、95％CI信頼区間1.24-1.52）、冠動脈狭窄の程度の増加（病変血管の数。OR 1.29、95％CI 1.19～1.41；修正ジェンシーニスコア。OR 1.28、95％ CI 1.18-1.39）、および交絡因子を調整した後のC反応性蛋白質の高値（β 0.18、95％ CI 0.06-0.31）。傾向スコアの照合を用いた感度分析でも、同様の結果が得られました。喫煙状況による層別化では、mtDNA 8-OHdGと閉塞性CADとの関連は、現在の喫煙者において最も明らかであった（P<0.01）。プロスペクティブに、再灌流後1年間のMACCEsを予測するためのmtDNA 8-OHdGの1-SD増加あたりの調整ハザード比は1.59（95％CI 1.33-1.90）であった。HUVECにおいて、mtDNAの酸化的損傷を誘導するアンチマイシンAへの曝露は、ミトコンドリアおよびエンドザリア機能のマーカーに有害な変化をもたらした。

RESULTS: Cross-sectionally, greater mtDNA 8-OHdG was associated with increased odds of obstructive CAD (odds ratio [OR] 1.38, 95% CI confidence interval 1.24-1.52), higher degree of coronary stenosis (number of diseased vessels: OR 1.29, 95% CI 1.19-1.41; modified Gensini scores: OR 1.28, 95% CI 1.18-1.39), and higher levels of C-reactive protein (β 0.18, 95% CI 0.06-0.31) after adjusting for confounders. Sensitivity analyses using propensity score matching yielded similar results. Stratification by smoking status showed that the association between mtDNA 8-OHdG and obstructive CAD was most evident in current smokers (P < 0.01). Prospectively, the adjusted hazards ratio per 1-SD increase in mtDNA 8-OHdG was 1.59 (95% CI 1.33-1.90) for predicting 1-year MACCEs after revascularization. In HUVECs, exposure to antimycin A, an inducer for mtDNA oxidative damage, led to adverse alterations in markers of mitochondrial and endothelia function.

結論:

白血球におけるmtDNA 8-OHdGの増加は、T2DM患者におけるCADの独立した危険因子となる可能性がある。

CONCLUSION: Greater mtDNA 8-OHdG in leukocytes may serve as an independent risk factor for CAD in patients with T2DM.