MHCクラスIIシャペロンH2-Oの欠損は自己免疫疾患の発症を引き起こす

Lack of the MHC class II chaperone H2-O causes susceptibility to autoimmune diseases.

• Robin A Welsh
• Nianbin Song
• Catherine A Foss
• Tatiana Boronina
• Robert N Cole
• Scheherazade Sadegh-Nasseri

抄録

DO（HLA-DO、ヒトではHLA-DO、マウスではH2-O）は、主に胸腺髄質やB細胞で発現する高度に保存された非古典的な主要組織適合性複合体クラスII（MHC II）の付属分子である。これまでの報告では、DOと自己免疫、C型肝炎（HCV）感染、がんとの関連性が示唆されているが、DOがこれらの疾患にどのように寄与しているのか、そのメカニズムは明らかにされていない。ここでは、ペプチド溶出、混合リンパ球反応、T細胞受容体（TCR）ディープシーケンシング、テトラマー誘導型ナイーブCD4 T細胞前駆体列挙、および全身イメージングを含む様々なin vivoアプローチの組み合わせを用いて、DOがB細胞および胸腺上皮による提示自己ペプチドのレパートリーに影響を与えることを報告する。DOはエピトープ提示と胸腺選択に差動効果を誘導し、それによってCD4 T細胞前駆体頻度を変化させる。我々の知見は、DO の欠如が自己反応性と自己免疫疾患発症の感受性を増加させることを実証することにより、2 つの自己免疫疾患モデルで検証された。

DO (HLA-DO, in human; murine H2-O) is a highly conserved nonclassical major histocompatibility complex class II (MHC II) accessory molecule mainly expressed in the thymic medulla and B cells. Previous reports have suggested possible links between DO and autoimmunity, Hepatitis C (HCV) infection, and cancer, but the mechanism of how DO contributes to these diseases remains unclear. Here, using a combination of various in vivo approaches, including peptide elution, mixed lymphocyte reaction, T-cell receptor (TCR) deep sequencing, tetramer-guided naïve CD4 T-cell precursor enumeration, and whole-body imaging, we report that DO affects the repertoire of presented self-peptides by B cells and thymic epithelium. DO induces differential effects on epitope presentation and thymic selection, thereby altering CD4 T-cell precursor frequencies. Our findings were validated in two autoimmune disease models by demonstrating that lack of DO increases autoreactivity and susceptibility to autoimmune disease development.