GNAQ および GNA11 変異型非ぶどう膜黒色腫：皮膚黒色腫とぶどう膜黒色腫の両方とは異なるサブタイプ

GNAQ and GNA11 mutant nonuveal melanoma: a subtype distinct from both cutaneous and uveal melanoma.

• E Livingstone
• A Zaremba
• S Horn
• S Ugurel
• B Casalini
• M Schlaak
• J C Hassel
• R Herbst
• J S Utikal
• B Weide
• R Gutzmer
• F Meier
• C Koelsche
• E Hadaschik
• A Sucker
• H Reis
• S Merkelbach-Bruse
• M Siewert
• F Sahm
• A von Deimling
• I Cosgarea
• L Zimmer
• D Schadendorf
• B Schilling
• K G Griewank

抄録

背景:

GNAQおよびGNA11変異非ぶどう膜メラノーマは、ぶどう膜メラノーマに類似した遺伝子変異プロファイルを持つ、特徴の乏しい希少なメラノーマのサブグループを代表する。

BACKGROUND: GNAQ and GNA11 mutant nonuveal melanoma represent a poorly characterized rare subgroup of melanoma with a gene mutation profile similar to uveal melanoma.

目的:

これらの腫瘍を臨床的行動と遺伝的特徴の観点から特徴づけるために

OBJECTIVES: To characterize these tumours in terms of clinical behaviour and genetic characteristics.

方法:

非ぶどう膜性GNAQ/11変異メラノーマ患者は、多施設の前向き腫瘍組織登録ADOREG、メラノーマの組織登録（TRIM）、およびその他の協力皮膚がんセンターから同定された。患者、腫瘍および治療特性に関する広範なデータがレトロスペクティブに収集された。腫瘍の突然変異負荷を決定するために、標的シークエンシングを使用した。免疫組織化学染色では、プログラム死リガンド1およびBRCA1関連タンパク質（BAP）1について染色を行った。既存の全ゲノム皮膚メラノーマおよびブドウ膜メラノーマのデータを、突然変異のタイプおよび負担について分析した。

METHODS: Patients with nonuveal GNAQ/11 mutated melanoma were identified from the prospective multicentre tumour tissue registry ADOREG, Tissue Registry in Melanoma (TRIM) and additional cooperating skin cancer centres. Extensive data on patient, tumour and treatment characteristics were collected retrospectively. Targeted sequencing was used to determine tumour mutational burden. Immunohistochemistry staining was performed for programmed death-ligand 1 and BRCA1-associated protein (BAP)1. Existing whole-exome cutaneous and uveal melanoma data were analysed for mutation type and burden.

結果:

我々は、転移性 GNAQ/11 変異性非ぶどう膜黒色腫患者 18 例を同定した。これらの腫瘍は，皮膚メラノーマに比べて，腫瘍の突然変異の負担が少なく，紫外線シグネチャーの突然変異も少なかった．GNAQおよびGNA11変異（各9個）に加えて、6個のスプライシング因子3bサブユニット1（SF3B1）、3個の真核生物翻訳開始因子1A X-linked（EIF1AX）、4個のBAP1変異が検出された。ぶどう膜メラノーマとは対照的に，GNAQ/11変異型非ぶどう膜メラノーマはリンパ系に転移することが多く，EIF1AX，SF3B1，BAP1の同時変異は患者の予後とは明らかな関連性を示さなかった．免疫療法の客観的奏効は不良で、治療を受けた10人の患者（10％）では部分奏効が1例のみであった。

RESULTS: We identified 18 patients with metastatic GNAQ/11 mutant nonuveal melanoma. Tumours had a lower tumour mutational burden and fewer ultraviolet signature mutations than cutaneous melanomas. In addition to GNAQ and GNA11 mutations (nine each), six splicing factor 3b subunit 1 (SF3B1), three eukaryotic translation initiation factor 1A X-linked (EIF1AX) and four BAP1 mutations were detected. In contrast to uveal melanoma, GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas frequently metastasized lymphatically and concurrent EIF1AX, SF3B1 and BAP1 mutations showed no apparent association with patient prognosis. Objective response to immunotherapy was poor with only one partial response observed in 10 treated patients (10%).

結論:

我々の知見は、GNAQ/11変異型非ぶどう膜黒色腫が、皮膚黒色腫やぶどう膜黒色腫とは臨床的にも遺伝的にも異なる黒色腫のサブタイプであることを示唆している。既存の治療レジメンへの反応が悪いため、罹患した患者に対する新規の効果的な治療法が緊急に必要とされている。このトピックについては、すでに何が知られているのでしょうか？非ぶどう膜黒色腫におけるGNAQ/11突然変異のまれな発生が文書化されています。GNAQ/11変異型の非ぶどう膜黒色腫は、ぶどう膜黒色腫の予後に関連するEIF1AX、SF3B1、およびBAP1の遺伝子変化を有しています。この研究は何を意味するのでしょうか？GNAQ/11変異体非ぶどう膜黒色腫は、皮膚黒色腫を思わせる転移拡大を示すが、ぶどう膜黒色腫は認めない。GNAQ/11変異体非ぶどう膜黒色腫は、腫瘍の変異負担が低く、ぶどう膜黒色腫よりは高いが、皮膚黒色腫よりは低い。翻訳メッセージとは？原発性GNAQ/11変異非ぶどう膜メラノーマは、皮膚メラノーマとぶどう膜メラノーマの両方とは臨床的にも遺伝的にも異なるサブタイプのメラノーマです。転移性 GNAQ/11 変異型非ぶどう膜黒色腫は免疫チェックポイント阻害を含む全身療法に反応が悪いため，これらの腫瘍に対する新しい治療法が緊急に必要とされている．

CONCLUSIONS: Our findings suggest that GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas are a subtype of melanoma that is both clinically and genetically distinct from cutaneous and uveal melanoma. As they respond poorly to available treatment regimens, novel effective therapeutic approaches for affected patients are urgently needed. What is already known about this topic? The rare occurrence of GNAQ/11 mutations in nonuveal melanoma has been documented. GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas also harbour genetic alterations in EIF1AX, SF3B1 and BAP1 that are of prognostic relevance in uveal melanoma. What does this study add? GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas show metastatic spread reminiscent of cutaneous melanoma, but not uveal melanoma. GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas have a low tumour mutational burden that is higher than uveal melanoma, but lower than cutaneous melanoma. What is the translational message? Primary GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas are a subtype of melanoma that is clinically and genetically distinct from both cutaneous and uveal melanoma. As metastatic GNAQ/11 mutant nonuveal melanomas respond poorly to available systemic therapies, including immune checkpoint inhibition, novel therapeutic approaches for these tumours are urgently needed.

© 2020 The Authors. British Journal of Dermatology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of British Association of Dermatologists.