メラノコルチン-4受容体の活性化は、エタノールへの早期曝露とそれに続く成人期の自発的アルコール摂取によって誘発される神経炎症を抑制することを動物モデルで示した。BDNFが鍵となるメディエーターか？

Activation of Melanocortin-4 Receptor Inhibits Both Neuroinflammation Induced by Early Exposure to Ethanol and Subsequent Voluntary Alcohol Intake in Adulthood in Animal Models: Is BDNF the Key Mediator?

• Osvaldo Flores-Bastías
• Alfredo Adriasola-Carrasco
• Eduardo Karahanian

抄録

思春期の過剰なアルコール摂取によって引き起こされる神経炎症が、消費を永続させる脳メカニズムを誘発するという考え方が近年強まってきています。メラノコルチン4受容体（MC4R）とそのリガンドであるα-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH）からなるメラノコルチン系は、アルコール摂取の調節とエタノール誘発性神経炎症の減少の両方に関与していると考えられています。思春期ラットの慢性的なアルコール摂取は視床下部からのα-MSH放出を減少させ、MC4Rの合成アゴニストの投与は神経炎症を減少させ、自発的なアルコール摂取を減少させる。しかし、MC4Rの活性化と神経炎症の低下、自発的飲酒量の減少に結びつくメカニズムは明らかにされていませんでした。脳由来神経栄養因子（BDNF）は、飲酒の動機、依存性、禁断症状に関与しており、アルコール依存症患者ではそのレベルが低下する。BDNFのレベルが不足しているラットでは、エタノールの自己投与が増加した。さらに、BDNFは脳内で重要な抗炎症作用を誘発することから、BDNFが慢性的なアルコール摂取量を減少させるメカニズムの一つであると考えられています。興味深いことに、MC4Rシグナル伝達は、cAMP応答性エレメント結合タンパク質（CREB）の活性化を介してBDNFの発現を誘導する。思春期にエタノールに曝露されると、海馬におけるα-MSHの発現が低下し、MC4Rのシグナル伝達が低下してBDNFの発現が低下し、成人期までアルコール依存症を維持する要因となる脳の劇的な変化（神経炎症や神経新生の低下など）を引き起こすのではないかと考えられた。α-MSHや合成アゴニストペプチドによるMC4Rの活性化は、BDNFの発現を誘導し、アルコール消費の低下につながるいくつかのプロセスの引き金となります。

The concept that neuroinflammation induced by excessive alcohol intake in adolescence triggers brain mechanisms that perpetuate consumption has strengthened in recent years. The melanocortin system, composed of the melanocortin 4 receptor (MC4R) and its ligand α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), has been implicated both in modulation of alcohol consumption and in ethanol-induced neuroinflammation decrease. Chronic alcohol consumption in adolescent rats causes a decrease in an α-MSH release by the hypothalamus, while the administration of synthetic agonists of MC4R causes a decrease in neuroinflammation and a decrease in voluntary alcohol consumption. However, the mechanism that connects the activation of MC4R with the decrease of both neuroinflammation and voluntary alcohol consumption has not been elucidated. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been implicated in alcohol drinking motivation, dependence and withdrawal, and its levels are reduced in alcoholics. Deficiencies in BDNF levels increased ethanol self-administration in rats. Further, BDNF triggers important anti-inflammatory effects in the brain, and this could be one of the mechanisms by which BDNF reduces chronic alcohol intake. Interestingly, MC4R signaling induces BDNF expression through the activation of the cAMP-responsive element-binding protein (CREB). We hypothesize that ethanol exposure during adolescence decreases the expression of α-MSH and hence MC4R signaling in the hippocampus, leading to a lower BDNF activity that causes dramatic changes in the brain (e.g., neuroinflammation and decreased neurogenesis) that predispose to maintain alcohol abuse until adulthood. The activation of MC4R either by α-MSH or by synthetic agonist peptides can induce the expression of BDNF, which would trigger several processes that lead to lower alcohol consumption.

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