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KCNJ10遺伝子の新規変異は、特徴的な運動失調、感音性難聴、痙縮の臨床表現型に関連している
Novel mutations in the KCNJ10 gene associated to a distinctive ataxia, sensorineural hearing loss and spasticity clinical phenotype.
PMID: 32062759 DOI: 10.1007/s10048-020-00605-6.
抄録
KCNJ10は、脳、内耳、腎臓に発現する内向き修正型カリウムチャネル（Kir4.1）をコードしている。KCNJ10遺伝子の機能欠損変異は、てんかん、運動失調、知的障害、感音性難聴、尿細管症からなる複合症候群（EAST/SeSAME症候群）を引き起こす。EAST/SeSAME症候群の患者では、ジテルマン症候群の遠位尿細管塩輸送障害の臨床的特徴に類似した腎塩消耗と電解質不均衡を呈します。これら2つの病態を区別する重要な特徴は、EAST/SeSAME症候群に見られる神経学的（胸膜外）症状が追加されていることである。最近の報告では、非症候性早期発症小脳失調症を含むKCNJ10関連疾患の臨床的および変異スペクトルがさらに拡大している。ここでは、早期発症の小脳失調、難聴、進行性痙縮を有する3人兄弟の近親者を対象に、他の顕著な臨床的特徴を伴わない疾患について報告する。標的型次世代シークエンシングを用いて、KCNJ10遺伝子の2つの新規ミスセンス変異、c.488G>A（p.G163D）およびc.512G>A（p.R171Q）を同定し、複合ヘテロ接合で、この家族の特徴的なEAST/SeSAME表現型の原因となっていることを明らかにした。これら2つの変異体の電気生理学的特徴付けは、その病原性を確認した。CHO細胞で発現させた場合、R171Q変異は野生型KCNJ10と比較して50%の電流減少をもたらし、G163Dは完全な機能喪失を示した。G163DとR171Qの共発現は、R171Q単独よりも電流と膜電位に顕著な影響を与えたが、G163Dの単独発現よりも重篤ではなかった。さらに、腎のKir4.1チャネルがヘテロマーを形成しているKir5.1（KCNJ16によってコードされている）の存在下では、この変異の影響はそれほど顕著ではないように思われた。このようにKir5.1との共発現によって腎機能が部分的に改善されたことが、この患者の腎症状の欠如を説明しているのかもしれない。この報告は、当初EAST/SeSAME症候群とのみ関連していた遺伝子であるKCNJ10の異なる部分の突然変異に起因して、異なる臨床症状を有する一連の障害が生じる可能性があることを示している。
KCNJ10 encodes the inward-rectifying potassium channel (Kir4.1) that is expressed in the brain, inner ear, and kidney. Loss-of-function mutations in KCNJ10 gene cause a complex syndrome consisting of epilepsy, ataxia, intellectual disability, sensorineural deafness, and tubulopathy (EAST/SeSAME syndrome). Patients with EAST/SeSAME syndrome display renal salt wasting and electrolyte imbalance that resemble the clinical features of impaired distal tubular salt transport in Gitelman's syndrome. A key distinguishing feature between these two conditions is the additional neurological (extrarenal) manifestations found in EAST/SeSAME syndrome. Recent reports have further expanded the clinical and mutational spectrum of KCNJ10-related disorders including non-syndromic early-onset cerebellar ataxia. Here, we describe a kindred of three affected siblings with early-onset ataxia, deafness, and progressive spasticity without other prominent clinical features. By using targeted next-generation sequencing, we have identified two novel missense variants, c.488G>A (p.G163D) and c.512G>A (p.R171Q), in the KCNJ10 gene that, in compound heterozygosis, cause this distinctive EAST/SeSAME phenotype in our family. Electrophysiological characterization of these two variants confirmed their pathogenicity. When expressed in CHO cells, the R171Q mutation resulted in 50% reduction of currents compared to wild-type KCNJ10 and G163D showed a complete loss of function. Co-expression of G163D and R171Q had a more pronounced effect on currents and membrane potential than R171Q alone but less severe than single expression of G163D. Moreover, the effect of the mutations seemed less pronounced in the presence of Kir5.1 (encoded by KCNJ16), with whom the renal Kir4.1 channels form heteromers. This partial functional rescue by co-expression with Kir5.1 might explain the lack of renal symptoms in the patients. This report illustrates that a spectrum of disorders with distinct clinical symptoms may result from mutations in different parts of KCNJ10, a gene initially associated only with the EAST/SeSAME syndrome.