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慢性リンパ性白血病におけるルビネクチンの免疫制御効果
Immunoregulatory effects of Lurbinectedin in chronic lymphocytic leukemia.
PMID: 32055920 DOI: 10.1007/s00262-020-02513-y.
抄録
慢性リンパ性白血病（CLL）は、治療法が大幅に改善されたにもかかわらず、依然として不治の病であり、新たな治療法の追求が続いています。ルルビネクテジンは、タンパク質をコードする遺伝子の活性転写を選択的に阻害する薬剤であり、現在、小細胞肺癌などの固形癌を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験が実施されている。本研究では、CLL患者の循環単核球に対するルルビネクテジンの活性を評価し、B-CLL細胞と腫瘍微小環境との間のクロストークにルビネクテジンが影響を与えるかどうかを検討した。その結果、ルルビネクチンは、B細胞、単球、単球性骨髄由来サプレッサー細胞（Mo-MDSC）が最も感受性の高い細胞集団であり、すべての細胞型において用量および時間依存的な死を誘導することがわかった。亜アポトーシス量では、ルルビネクチンはB-CLL細胞のCCR7の発現を低下させ、CCL19とCCL21への遊走を阻害した。さらに、低濃度のルルビネクチン投与により、単球および看護師様細胞においてpro-IL1βの合成が刺激されたが、インフルマソームの活性化は誘導されなかった。以上の結果から、ルルビネクテジンは白血病細胞に直接作用し、腫瘍微小環境にも作用することから、CLLにおける抗腫瘍活性を有する可能性が示唆された。これらの知見は、CLL治療薬としてのルルビネクテジンのさらなる研究を後押しするものである。
Despite significant therapeutic improvements chronic lymphocytic leukemia (CLL) remains an incurable disease and there is a persistent pursuit of new treatment alternatives. Lurbinectedin, a selective inhibitor of active transcription of protein-coding genes, is currently in phase II/III clinical trials for solid tumors such as small-cell lung cancer (SCLC). In this study, we aimed to evaluate the activity of Lurbinectedin on circulating mononuclear cells from CLL patients and to determine whether Lurbinectedin could affect the cross-talk between B-CLL cells and the tumor microenvironment. We found that Lurbinectedin induced a dose- and time-dependent death in all cell types evaluated, with B cells, monocytes and monocytic myeloid derived suppressor cells (Mo-MDSC) being the most susceptible populations. At sub-apoptotic doses, Lurbinectedin decreased the expression of CCR7 in B-CLL cells and impaired their migration towards CCL19 and CCL21. Furthermore, low concentrations of Lurbinectedin stimulated the synthesis of pro-IL1β in monocytes and nurse-like cells, without inducing the inflammasome activation. Altogether, these results indicate that Lurbinectedin might have antitumor activity in CLL due to its direct action on leukemic cells in combination with its effects on the tumor microenvironment. Our findings encourage further investigation of Lurbinectedin as a potential therapy for CLL.