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CD28およびCTLA-4受容体による入れ子状拮抗フィードバック回路を介した定足数制御は、T細胞集団のダイナミクスに頑健性をもたらす
Quorum Regulation via Nested Antagonistic Feedback Circuits Mediated by the Receptors CD28 and CTLA-4 Confers Robustness to T Cell Population Dynamics.
PMID: 32049052 DOI: 10.1016/j.immuni.2020.01.018.
抄録
感染時のT細胞応答は、拡張、収縮、記憶形成の再現性の高いパターンを示している。このパターンの頑健性が他の細胞タイプからのシグナルに完全に依存しているのか、あるいは活性化されたT細胞自身が細菌の定足数制御のように、これらの集団ダイナミクスの調整に寄与しているのかは不明である。ここでは、タイムラプス顕微鏡、遺伝的摂動、バイオインフォマティクス的予測、数学的モデリングを用いてこの問題を検討した。その結果、ICAM-1を介した細胞クラスタリングにより、CD8 Tcellが増殖とアポトーシスのバランスを集団的に制御できることがわかった。メカニズム的には、CD80およびCD86を発現するTcellは、隣接するTcell上の受容体CD28およびCTLA-4と相互作用し、これらの相互作用は2つの入れ子になった拮抗的フィードバック回路に供給され、このネットワークのインビボ変調によって確認されたように、Tcell密度に依存した方法でインターロイキン2産生を制御した。このように、CD8 T細胞-集団内在性メカニズムは細胞の行動を調節し、それによって集団動態のロバスト性を促進しているのである。
T cell responses upon infection display a remarkably reproducible pattern of expansion, contraction, and memory formation. If the robustness of this pattern builds entirely on signals derived from other cell types or if activated T cells themselves contribute to the orchestration of these population dynamics-akin to bacterial quorum regulation-is unclear. Here, we examined this question using time-lapse microscopy, genetic perturbation, bioinformatic predictions, and mathematical modeling. We found that ICAM-1-mediated cell clustering enabled CD8 T cells to collectively regulate the balance between proliferation and apoptosis. Mechanistically, T cell expressed CD80 and CD86 interacted with the receptors CD28 and CTLA-4 on neighboring T cells; these interactions fed two nested antagonistic feedback circuits that regulated interleukin 2 production in a manner dependent on T cell density as confirmed by in vivo modulation of this network. Thus, CD8 T cell-population-intrinsic mechanisms regulate cellular behavior, thereby promoting robustness of population dynamics.
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