C/EBPɑは上皮-間葉系転移を防ぐことで上皮維持の重要な決定因子となる

C/EBPɑ is crucial determinant of epithelial maintenance by preventing epithelial-to-mesenchymal transition.

• Ana Rita Lourenço
• M Guy Roukens
• Danielle Seinstra
• Cynthia L Frederiks
• Cornelieke E Pals
• Stephin J Vervoort
• Andreia S Margarido
• Jacco van Rheenen
• Paul J Coffer

抄録

TGF-βなどの細胞外シグナルは、上皮由来の癌において上皮から間葉系への移行（EMT）を誘導し、分子的・表現型的な変化を促進して転移性を促進する。我々は、C/EBPαをヒト乳腺上皮細胞におけるTGF-βを介したダウンレギュレーションされた転写因子の一つとして同定した。C/EBPαの発現は、既知のEMT因子の発現を阻害することで、TGF-β駆動のEMTを抑制します。C/EBPαの枯渇は間葉系の形態と分子的特徴を誘導するのに十分であるが、TGF-βによって誘導されたEMTを受けた細胞は、C/EBPαの再発現によって上皮様の状態に戻った。また、C/EBPαを発現する乳房腫瘍オルガノイドを注射したマウスでは、in vivoで転移病変が劇的に減少した。以上の結果から、C/EBPαは主要な間葉系マーカーの発現を抑制することで上皮の恒常性を維持し、EMTを介した腫瘍形成を抑制することが必要であることが明らかになりました。これらのデータは、C/EBPαが上皮のマスターゲートキーパーであり、その発現は間葉系の不必要な移行を防ぐために必要であることを示唆しており、乳がんの転移を媒介するEMTの重要な役割を支持しています。

Extracellular signals such as TGF-β can induce epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in cancers of epithelial origin, promoting molecular and phenotypical changes resulting in pro-metastatic characteristics. We identified C/EBPα as one of the most TGF-β-mediated downregulated transcription factors in human mammary epithelial cells. C/EBPα expression prevents TGF-β-driven EMT by inhibiting expression of known EMT factors. Depletion of C/EBPα is sufficient to induce mesenchymal-like morphology and molecular features, while cells that had undergone TGF-β-induced EMT reverted to an epithelial-like state upon C/EBPα re-expression. In vivo, mice injected with C/EBPα-expressing breast tumor organoids display a dramatic reduction of metastatic lesions. Collectively, our results show that C/EBPα is required for maintaining epithelial homeostasis by repressing the expression of key mesenchymal markers, thereby preventing EMT-mediated tumorigenesis. These data suggest that C/EBPα is a master epithelial "gatekeeper" whose expression is required to prevent unwarranted mesenchymal transition, supporting an important role for EMT in mediating breast cancer metastasis.