ナルコレプシーの薬理学的管理に関する最新情報：作用機序と臨床的意味合い

Update on the pharmacologic management of narcolepsy: mechanisms of action and clinical implications.

• Michael J Thorpy
• Richard K Bogan

抄録

ナルコレプシーは、睡眠覚醒状態が不安定な慢性的な衰弱性神経障害である。この不安定性は、過度の昼間の眠気（EDS）、急速眼球運動（REM）睡眠障害の症状（すなわち、カタプレキシー、催眠/催眠幻覚、睡眠麻痺）、および夜間の睡眠障害を含む、すべてのナルコレプシー症状の根底にある。いくつかの神経伝達物質系が覚醒を促進し、さまざまな神経経路がレム睡眠に関連した筋アトニアの調節に関与しており、EDSおよびカタプレキシを軽減するための薬理学的介入の複数のターゲットを提供している。ナルコレプシーにおけるEDSの治療のために米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている薬物には、従来の刺激剤（例：アンフェタミン、メチルフェニデート）、覚醒促進剤（例：モダフィニル、アルモダフィニル）、およびソルリアムフェトールがあり、これらは主にドーパミン作動性経路およびノルアドレナリン作動性経路に作用する。オキシビン酸ナトリウム（GABA受容体を介して作用すると考えられている）は、EDSおよびカタプレキシーの治療のためにFDAとして承認されている。ヒスタミン3(H)受容体拮抗薬/逆アゴニストであるピトリサントは、成人のカタプレキシーの有無にかかわらずナルコレプシーの治療薬として欧州医薬品庁(EMA)により承認されており、ナルコレプシーを有する成人のEDSの治療薬としてFDAにより承認されています。ピトリサントは、脳内のヒスタミンの合成と放出を増加させ、他の神経伝達物質（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン）の放出を調節します。セロトニンおよび／またはノルエピネフリンの再取り込みを阻害する抗うつ薬は、カタプレキシーを管理するために、広くオフラベルで使用されている。ナルコレプシー患者の多くでは、最適な症状管理のために、異なる神経経路を介して作用する薬剤との併用治療が必要である。作用機序、薬物動態及び乱用の可能性は、ナルコレプシー患者の治療における有効性を最大化し、副作用を軽減するために、治療法の選択及びその後の投薬調整において重要な考慮事項である。

Narcolepsy is a chronic, debilitating neurological disorder of sleep-wake state instability. This instability underlies all narcolepsy symptoms, including excessive daytime sleepiness (EDS), symptoms of rapid eye movement (REM) sleep dysregulation (ie, cataplexy, hypnagogic/hypnopompic hallucinations, sleep paralysis), and disrupted nighttime sleep. Several neurotransmitter systems promote wakefulness, and various neural pathways are involved in regulating REM sleep-related muscle atonia, providing multiple targets for pharmacologic intervention to reduce EDS and cataplexy. Medications approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of EDS in narcolepsy include traditional stimulants (eg, amphetamines, methylphenidate), wake-promoting agents (eg, modafinil, armodafinil), and solriamfetol, which mainly act on dopaminergic and noradrenergic pathways. Sodium oxybate (thought to act via GABA receptors) is FDA-approved for the treatment of EDS and cataplexy. Pitolisant, a histamine 3 (H)-receptor antagonist/inverse agonist, is approved by the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of narcolepsy with or without cataplexy in adults and by the FDA for the treatment of EDS in adults with narcolepsy. Pitolisant increases the synthesis and release of histamine in the brain and modulates the release of other neurotransmitters (eg, norepinephrine, dopamine). Antidepressants that inhibit reuptake of serotonin and/or norepinephrine are widely used off label to manage cataplexy. In many patients with narcolepsy, combination treatment with medications that act via different neural pathways is necessary for optimal symptom management. Mechanism of action, pharmacokinetics, and abuse potential are important considerations in treatment selection and subsequent medication adjustments to maximize efficacy and mitigate adverse effects in the treatment of patients with narcolepsy.

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