胆汁酸合成の酸性経路。単なる代替経路ではない

The acidic pathway of bile acid synthesis: Not just an alternative pathway.

• William M Pandak
• Genta Kakiyama

抄録

過去20年の間に、肥満の有病率、および非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）や2型糖尿病（T2DM）などのメタボリックシンドローム（MS）が劇的に増加しています。胆汁酸は、消化、栄養素の吸収、吸収された脂質の体内再分配に重要な役割を果たしており、その化学的性質やシグナル伝達特性の機能として注目されています。その結果、胆汁酸の代謝経路に新たな関心が高まり、急速に増加しているこの健康問題に対する新たな治療アプローチの洞察を得ることが課題となっています。肝臓における胆汁酸合成の2つの主要な経路のうち、酸性（代替）経路の最も重要な役割は、細胞内のコレステロールと脂質の恒常性を制御するのに役立つ調節性オキシステロールのレベルを生成し、制御することである。ステロイド原性急性調節タンパク質（StarD1）によるミトコンドリアステロール27-水酸化酵素（CYP27A1）へのコレステロール輸送、およびそれに続くオキシステロール7α-水酸化酵素（CYP7B1）によるオキシステロールの7α-水酸化は、この経路の重要な調節ステップである。最近の観察では、CYP7B1が細胞内のオキステロールレベルの究極の制御因子であることが示唆されている。本レビューでは、酸性経路と脂質、コレステロール、炭水化物、エネルギーのホメオスタシスへの貢献について論じる。さらに、酸性経路の制御障害は、細胞コレステロールと脂質の恒常性を制御する能力の損失につながるだけでなく、炎症性の状態につながるだけでなく、どのように議論されています。

Over the last two decades, the prevalence of obesity, and metabolic syndromes (MS) such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and type 2 diabetes mellitus (T2DM), have dramatically increased. Bile acids play a major role in the digestion, absorption of nutrients, and the body's redistribution of absorbed lipids as a function of their chemistry and signaling properties. As a result, a renewed interest has developed in the bile acid metabolic pathways with the challenge of gaining insight into novel treatment approaches for this rapidly growing healthcare problem. Of the two major pathways of bile acid synthesis in the liver, the foremost role of the acidic (alternative) pathway is to generate and control the levels of regulatory oxysterols that help control cellular cholesterol and lipid homeostasis. Cholesterol transport to mitochondrial sterol 27-hydroxylase (CYP27A1) by steroidogenic acute regulatory protein (StarD1), and the subsequent 7α-hydroxylation of oxysterols by oxysterol 7α-hydroxylase (CYP7B1) are the key regulatory steps of the pathway. Recent observations suggest CYP7B1 to be the ultimate controller of cellular oxysterol levels. This review discusses the acidic pathway and its contribution to lipid, cholesterol, carbohydrate, and energy homeostasis. Additionally, discussed is how the acidic pathway's dysregulation not only leads to a loss in its ability to control cellular cholesterol and lipid homeostasis, but leads to inflammatory conditions.