チトクロームP450 3Aサブファミリーが媒介するステロイドホルモンの水酸化活性の比較

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Arch. Biochem. Biophys..2020 03;682:108283. S0003-9861(19)30884-7. doi: 10.1016/j.abb.2020.108283.Epub 2020-01-27.

チトクロームP450 3Aサブファミリーが媒介するステロイドホルモンの水酸化活性の比較

Comparison of steroid hormone hydroxylation mediated by cytochrome P450 3A subfamilies.

Toshiro Niwa
Ayaka Okamoto
Kanae Narita
Manami Toyota
Kyoko Kato
Kyoko Kobayashi
Shoko Sasaki

PMID: 32001245 DOI: 10.1016/j.abb.2020.108283.

抄録

ヒトのチトクロームP450（CYP）3A4、多型CYP3A5、胎児CYP3A7によるステロイドホルモン（テストステロン、プロゲステロン、コルチゾール）の6β位の水酸化活性を比較し、ヒトCYP3Aサブファミリーの主要な形態の触媒特性を理解した。組換えCYP3A4、CYP3A5およびCYP3A7のテストステロン、プロゲステロンおよびコルチゾール6β-水酸化活性を液体クロマトグラフィーで測定した。CYP3A7が媒介するテストステロン、プロゲステロン及びコルチゾールの6β-水酸化活性のマイケル定数（K）はCYP3A4及びCYP3A5のそれと類似していた。CYP3A4の最大速度(k)及びk/K値は、CYP3A4が最も高く、次いでCYP3A5、CYP3A7が最も低かった。CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7によるプロゲステロン6β-水酸化のK値はテストステロンの存在下で減少し、CYP3A5のK値はテストステロンの増加に伴い徐々に増加した。このことは、テストステロンがCYP3Aサブファミリーの3つのメンバーすべてによるプロゲステロン6β-水酸化を刺激していることを示していた。しかし、プロゲステロンはCYP3A4、CYP3A5およびCYP3A7によって媒介されるテストステロン6β-水酸化を阻害した。結論として、CYP3A7を媒介とする3つのステロイドホルモンの6β-水酸化については、K値ではなくk値がCYP3A4およびCYP3A5の値と異なっていた。また、ステロイドとステロイドの相互作用の阻害・刺激パターンはCYP3Aサブファミリーの間で異なることが示唆された。

Hydroxylation activity at the 6β-position of steroid hormones (testosterone, progesterone, and cortisol) by human cytochromes P450 (CYP) 3A4, polymorphic CYP3A5, and fetal CYP3A7 were compared to understand the catalytic properties of the major forms of human CYP3A subfamily. Testosterone, progesterone, and cortisol 6β-hydroxylation activities of recombinant CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7 were determined by liquid chromatography. Michaelis constants (K) for CYP3A7-mediated 6β-hydroxylation of testosterone, progesterone, and cortisol were similar to those of CYP3A4 and CYP3A5. The maximal velocity (k) and k/K values for CYP3A4 were the highest, followed by CYP3A5 and those for CYP3A7 were the lowest among three CYP3A subfamily members. A decrease in K values for progesterone 6β-hydroxylation by CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7 in the presence of testosterone was observed, and the k values for CYP3A5 gradually increased with increasing testosterone. This indicated that testosterone stimulated progesterone 6β-hydroxylation by all three CYP3A subfamily members. However, progesterone inhibited testosterone 6β-hydroxylation mediated by CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7. In conclusion, the k values, rather than K values, for 6β-hydroxylation of three steroid hormones mediated by CYP3A7 were different from those for CYP3A4 and CYP3A5. In addition, the inhibitory/stimulatory pattern of steroid-steroid interactions would be different among CYP3A subfamily members.