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ポサコナゾールおよびイトラコナゾール誘発性偽性アルドステロン症の分子機構と他の全身用アゾール系抗真菌薬の評価
Molecular mechanisms of posaconazole- and itraconazole-induced pseudohyperaldosteronism and assessment of other systemically used azole antifungals.
PMID: 31982514 DOI: 10.1016/j.jsbmb.2020.105605.
抄録
最近，ポサコナゾール，イトラコナゾールによる抗真菌剤治療中にレニン，アルドステロン値の低下を伴う重篤な高血圧症，低カリウム血症を呈した症例が報告されています。これらの病態は，ミネラルコルチコイド過剰による二次性内分泌性高血圧症の特徴を示しています。ミネラルコルチコイド過剰症は、副腎ステロイド生成酵素CYP17A1およびCYP11B1の阻害、末梢性コルチゾール酸化酵素11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素2型（11β-HSD2）の阻害、またはミネラルコルチコイド受容体（MR）の直接的な活性化など、さまざまな機序で引き起こされます。イトラコナゾールの11β-HSD2阻害効果はポサコナゾールの3倍以上であったのに対し、本試験ではポサコナゾールのCYP11B1阻害効果はイトラコナゾールの7倍以上でした。また，両化合物はCYP11B2を最も強力に阻害しました。また，薬理活性の高いイトラコナゾールの主要代謝物であるヒドロキシイトラコナゾール（OHI）はイトラコナゾールと同様の作用を示したが，活性はかなり低かった。分子モデリング計算により，ポスカナゾール，イトラコナゾール，OHIの11β-HSD2および関連CYP酵素への結合を評価し，他の全身用アゾール系抗真菌薬では形成されない重要な相互作用を予測し，観察された阻害活性の初期説明を行った。以上の結果から，イトラコナゾールは11β-HSD2阻害によるコルチゾール誘発性MR活性化を介して偽性アルドステロン症を，ポサコナゾールはCYP11B1阻害による視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）フィードバック活性化を介して11-デオキシコルチコステロンおよび11-デオキシコルチゾールの蓄積を介して偽性アルドステロン症を主に引き起こすことが示唆された。治療薬のモニタリングや血漿中目標値の上限値の導入により、薬物誘発性高血圧や低カリウム血症の発生を予防することができる可能性がある。また，全身投与されているアゾール系抗真菌薬ボルコナゾール，イザブコナゾール，フルコナゾールは，いずれのミネラルコルチコイド過剰標的にも影響を及ぼさず，代替的な治療法の選択肢を提供することができました。
Recent reports described cases of severe hypertension and hypokalemia accompanied by low renin and aldosterone levels during antifungal therapy with posaconazole and itraconazole. These conditions represent characteristics of secondary endocrine hypertension caused by mineralocorticoid excess. Different mechanisms can cause mineralocorticoid excess, including inhibition of the adrenal steroidogenic enzymes CYP17A1 and CYP11B1, inhibition of the peripheral cortisol oxidizing enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11β-HSD2) or direct activation of the mineralocorticoid receptor (MR). Compared to previous experiments revealing a threefold more potent inhibition of 11β-HSD2 by itraconazole than with posaconazole, the current study found sevenfold stronger CYP11B1 inhibition by posaconazole over itraconazole. Both compounds most potently inhibited CYP11B2. The major pharmacologically active itraconazole metabolite hydroxyitraconazole (OHI) resembled the effects of itraconazole but was considerably less active. Molecular modeling calculations assessed the binding of posaconazole, itraconazole and OHI to 11β-HSD2 and the relevant CYP enzymes, and predicted important interactions not formed by the other systemically used azole antifungals, thus providing an initial explanation for the observed inhibitory activities. Together with available clinical observations, the presented data suggest that itraconazole primarily causes pseudohyperaldosteronism through cortisol-induced MR activation due to 11β-HSD2 inhibition, and posaconazole by CYP11B1 inhibition and accumulation of the mineralocorticoids 11-deoxycorticosterone and 11-deoxycortisol because of hypothalamus-pituitary-adrenal axis (HPA) feedback activation. Therapeutic drug monitoring and introduction of upper plasma target levels may help preventing the occurrence of drug-induced hypertension and hypokalemia. Furthermore, the systemically used azole antifungals voriconazole, isavuconazole and fluconazole did not affect any of the mineralocorticoid excess targets, offering alternative therapeutic options.
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