脳脊髄液リン酸化タウとAV1451ポジトロン断層撮影法を用いたアルツハイマー病バイオマーカーの不一致の特徴付け

Characterization of Alzheimer Disease Biomarker Discrepancies Using Cerebrospinal Fluid Phosphorylated Tau and AV1451 Positron Emission Tomography.

• Pierre-François Meyer
• Alexa Pichet Binette
• Julie Gonneaud
• John C S Breitner
• Sylvia Villeneuve

抄録

重要性:

アルツハイマー病（AD）の流体バイオマーカーと画像バイオマーカーはしばしば入れ替えて使用されますが、一部のバイオマーカーは疾患の初期段階を明らかにすることがあります。

Importance: Fluid and imaging biomarkers of Alzheimer disease (AD) are often used interchangeably, but some biomarkers may reveal earlier stages of disease.

目的:

脳脊髄液（CSF）検査やPET（陽電子放出断層撮影法）でタウ異常を指摘された人の特徴を明らかにすることを目的とした。

Objective: To characterize individuals with tau abnormality indicated by cerebrospinal fluid (CSF) assay or positron emission tomography (PET).

デザイン、設定、参加者:

2010年から2019年の間に、アルツハイマー病神経画像化イニシアチブ（ADNI）の参加者322人が、タウ病理のCSFおよびPET評価を受けた。CSFリン酸化タウ（P-tau）（≧26.64pg/mL）およびflortaucipir-PETメタ領域（ROI）（標準取り込み値比≧1.37）のデータ駆動型で臨床的に適切な閾値は、参加者のタウの状態をCSF-/PET-、CSF+/PET-、CSF-/PET+、およびCSF+/PET+として示した。CSFまたはフロルタウシビルの評価を受けた1659人のADNI参加者のうち、588人が両方の測定を受けた（1071人が除外された）。これらのうち266人は、25ヵ月未満にフロルタウシピルとCSF検査を受けていないため、さらに除外され、322人が解析の対象となった。このうち、213人は認知障害なし（CU）、98人は軽度認知障害（MCI）、11人はAD認知症であった。

Design, Setting, and Participants: Between 2010 and 2019, 322 participants in the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) underwent CSF and PET assessments of tau pathology. Data-driven, clinically relevant thresholds for CSF phosphorylated tau (P-tau) (≥26.64 pg/mL) and flortaucipir-PET meta-regions of interest (ROI) (standard uptake value ratio ≥1.37) indicated participants' tau status as CSF-/PET-, CSF+/PET-, CSF-/PET+, and CSF+/PET+. Of 1659 ADNI participants with a CSF or flortaucipir assessment, 588 had both measures (1071 were excluded). Among these, 266 were further excluded because they did not have flortaucipir and CSF testing within less than 25 months, leaving 322 for analysis. Of these, 213 were cognitively unimpaired (CU); 98 had mild cognitive impairment (MCI); and 11 had AD dementia.

主な成果と対策:

タウ陽性群とタウ陰性群を、モダリティ、人口統計学的および臨床的変数、アミロイドβ-PET負荷、flortaucipir-PET結合のいずれかによって、Braak病期に関連するROI間で比較した。また、flortaucipir-PETスキャン前の5年間のCSF P-tau蓄積率と認知機能低下率も比較した。

Main Outcomes and Measures: We compared tau-positive vs tau-negative groups as indicated by either modality or demographic and clinical variables, amyloid β-PET burden, and flortaucipir-PET binding across Braak stage-related ROIs. We also compared 5-year rates of CSF P-tau accumulation and cognitive decline prior to flortaucipir-PET scanning.

結果:

試験参加者322人のうち、180人が女性（56％）で、平均（SD）年齢は73.08歳（7.37歳）であった。参加者のうち20010人がCSF-/PET-（65％）、63人がCSF+/PET-（19.5％）、15人がCSF-/PET+（4.6％）、34人がCSF+/PET+（10.5％）であった。CSF+/PET+の参加者のほとんどは、CSFまたはPETのタウ閾値に近い値を示した。CSF+/PET+群では、CSF+/PET+群と比較して、5年間のP-tauの獲得が早く、Braakの初期ROIではflortaucipir-PET結合が増加していたが、記憶力の低下はCSF+/PET+群と同様であった。いずれの指標でもタウ陽性者はアミロイドβ-PET負荷の増加を示した。CSF+/PET+者はすべてアミロイド陽性であり、26人はMCIまたはAD認知症（76％）であった。CSF/PET-群と比較して、CSF+/PET+群では、CSF P-tauの5年間の蓄積が早く、記憶力と実行機能の低下がみられ、flortaucipir-PET評価時の認知能力が低下していた。

Results: Among the 322 study participants, 180 were women (56%), and the mean (SD) age was 73.08 (7.37) years. Two hundred ten participants were CSF-/PET- (65%); 63 were CSF+/PET- (19.5%); 15 were CSF-/PET+ (4.6%); and 34 were CSF+/PET+ (10.5%). Most CSF-/PET+ participants had measures near CSF or PET tau thresholds. The CSF+/PET- participants showed faster 5-year accrual of P-tau and increased flortaucipir-PET binding in early Braak ROIs but similar memory decline compared with CSF-/PET- participants. Tau-positive individuals by either measure showed increased amyloid β-PET burden. All CSF+/PET+ individuals were amyloid-positive, and 26 had MCI or AD dementia (76%). Compared with the CSF-/PET- group, CSF+/PET+ individuals had experienced faster 5-year accrual of CSF P-tau and decline in memory and executive function, resulting in reduced cognitive abilities at the time of flortaucipir-PET assessment.

結論と関連性:

flortaucipir-PET異常を伴わない超閾値CSF P-tauは、認知機能の測定可能な低下を伴わない初期のタウ異常を特徴とするAD発症の段階を示す可能性がある。タウCSFおよびPET異常の両方を有する人は、より早い先天的な認知機能低下の結果として認知能力が低下しているようである。CSF P-tauの上昇は、ADの病因と関連する認知機能の低下の進行において、flortaucipir-PET陽性に先行するようである。

Conclusions and Relevance: Suprathreshold CSF P-tau without flortaucipir-PET abnormality may indicate a stage of AD development characterized by early tau abnormality without measurable loss in cognitive performance. Persons with both tau CSF and PET abnormality appear to have reduced cognitive capacities resulting from faster antecedent cognitive decline. Elevation of CSF P-tau appears to precede flortaucipir-PET positivity in the progression of AD pathogenesis and related cognitive decline.