MAVS欠損によるADARの内部欠失は、微小な表現型をもたらす

An internal deletion of ADAR rescued by MAVS deficiency leads to a minute phenotype.

• Prajakta Bajad
• Florian Ebner
• Fabian Amman
• Brigitta Szabó
• Utkarsh Kapoor
• Greeshma Manjali
• Alwine Hildebrandt
• Michael P Janisiw
• Michael F Jantsch

抄録

RNA編集タンパク質ADARはマウスの初期発生に不可欠である。遺伝的証拠は、A to I編集が内因性RNAを「自己」としてマークすることを示唆している。今日では、異なるAdarノックアウト対立遺伝子は、アポトーシス、肝崩壊、免疫応答の上昇とE12.5で致死性の共通の表現型を示す生成されています。すべてのAdarノックアウト対立遺伝子は、異なる範囲ではあるが、自然免疫遺伝子MavsまたはIfih1（MDA5）を同時に欠失させることによって救済することができる。このことは、ADARの多機能性を示唆している。我々は、Mavsによって救出されたAdarΔ7-9マウスを解析し、ユニークな成長障害の表現型を示した。その結果、AdarΔ7-9は切断された不安定な編集欠損タンパク質を形成し、誤局在化していることが明らかになった。このマウスの組織学的および血液学的解析では、複数の組織および造血障害が確認されている。遺伝子発現プロファイリングは、救済されたAdarΔ7-9におけるRps3a1およびRps3a3の制御異常を示す。肝細胞では、40Sと60Sリボソームの比率の歪みが一貫して観察されている。この調節異常はAdarΔ2-13; Mavs-/-マウスでも認められたが、AdarE861A/E861A; Ifih1/マウスでは認められなかった。以上のことから、本研究では、ADARB1では補いきれない出生後の発生におけるADARの重要性を明らかにした。

The RNA-editing protein ADAR is essential for early development in the mouse. Genetic evidence suggests that A to I editing marks endogenous RNAs as 'self'. Today, different Adar knockout alleles have been generated that show a common phenotype of apoptosis, liver disintegration, elevated immune response and lethality at E12.5. All the Adar knockout alleles can be rescued by a concomitant deletion of the innate immunity genes Mavs or Ifih1 (MDA5), albeit to different extents. This suggests multiple functions of ADAR. We analyze AdarΔ7-9 mice that show a unique growth defect phenotype when rescued by Mavs. We show that AdarΔ7-9 can form a truncated, unstable, editing deficient protein that is mislocalized. Histological and hematologic analysis of these mice indicate multiple tissue- and hematopoietic defects. Gene expression profiling shows dysregulation of Rps3a1 and Rps3a3 in rescued AdarΔ7-9. Consistently, a distortion in 40S and 60S ribosome ratios is observed in liver cells. This dysregulation is also seen in AdarΔ2-13; Mavs-/- but not in AdarE861A/E861A; Ifih1-/- mice, suggesting editing-independent functions of ADAR in regulating expression levels of Rps3a1 and Rps3a3. In conclusion, our study demonstrates the importance of ADAR in post-natal development which cannot be compensated by ADARB1.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press on behalf of Nucleic Acids Research.